狼疮性肾炎的治疗中存在诸多难题，包括如何更加有效控制病变活动获得临床缓解、如何预防复发和减少治疗并发症等。近年来，随着多种新型免疫抑制药物应用于狼疮性肾炎的治疗，狼疮性肾炎治疗的缓解率有了显著提高。尤其由激素与吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司（Tac）联合组成的多靶点免疫抑制新疗法在狼疮性肾炎治疗中的研究结果令人鼓舞。早期我们单中心的临床研究首次证明，多靶点疗法治疗IV+V型LN的缓解率较IV-CTX提高了将近4倍。近期由全国26家中心参加的多中心临床试验初步结果再次证明多靶点疗法不仅仅显著提高了IV+V型LN的疗效，而且对IV和V型LN也有显著临床疗效。

    一、多靶点治疗的理论基础

    1.狼疮性肾炎病理改变的多重性：

    狼疮性肾炎治疗通常是根据病理类型（Class）来制定初始或诱导期（Initial or induction treatment）的免疫抑制治疗方案，如IV型通常选择大剂量激素联合环磷酰胺（CTX），而II型通常仅需要激素。这一分型治疗的理念对提高LN的治疗疗效起到了积极的推动作用，但也存在很大的局限性。众所周知，狼疮性肾炎的病理分型完全基于形态学，更是人为的、机械的，并不是根据病理生理机制的分型。与原发性肾小球疾病不同，LN有多种基本病理改变，每一种病理改变可能有其独特的发生机制。LN病理改变的多样性以及常常多种病理改变并存，反应狼疮肾脏损害发病机制的复杂性。在目前LN的病理类型中，一种病理类型常可见到多种病变同时存在，如弥漫增殖性LN（IV型），除内皮下大量免疫复合物（IC）沉积外，往往系膜区有大量IC，膜上也常常有IC沉积或钉突形成。2003年的ISN/RPS新的LN分型标准将IV型伴有较多膜上IC沉积或膜性病变的类型定义为IV+V型，因为，无论从治疗反应还是远期预后均较单纯IV型差。但对IV+V型中“V”的标准人为定义为2个50%（即以上的肾小球有膜性病变、受累肾小球50%以上的袢有膜性病变），显然这种分型完全是人为的，如果采用电子显微镜检查可以发现更多早期的V型病变，或者治疗后重复肾活检即能发现典型的膜性病变。因此，单纯内皮下IC沉积与伴有上皮下IC沉积的LN发病机制不同，治疗方案也应不同。而以往均采用IV-CTX诱导，得到完全不同的治疗缓解率。同样，III型LN可伴有V型，V型常伴系膜区免疫复合物沉积和系膜病变。最新研究显示，合并新月体或袢坏死的IV型，无论治疗反应还是远期预后都比无新月体的单纯IV型差，有学者将这一类型称之为IV+III型，需要寻找更加有效的治疗方法。肾小球“微血栓”病变则是另一常见的病理改变，可见于多种病理类型，尤其多见于IV型狼疮性肾炎。“微血栓”可以是免疫复合物成分，也可以由抗磷脂抗体或TTP介导的血栓性微血管病变（TMA）。合并TMA的狼疮性肾炎通常有严重的肾功能损害，或合并中枢神经系统病变，需要联合血浆置换或双重血浆置换才能取得更好的疗效。

    因此，LN的治疗需要针对肾脏损害的发病机制在多个“靶点”进行干预，才能发挥最好的治疗效果。

    2.免疫抑制药物作用靶点的互补性

    传统免疫抑制药物CTX非特异性抑制淋巴细胞增和抑制自身抗体产生，能控制增生性病变（如IV型）的活动，但CTX对肾小球固有细胞（足细胞、内皮细胞）损伤无治疗作用，因此，对合并足细胞病变（如膜性病变）或血管炎性病变狼疮性肾炎的疗效有限。MMF除选择性抑制淋巴细胞增生外，还能减轻内皮细胞损伤过程，抑制血管炎性病变（袢坏死、新月体），对增殖性狼疮性肾炎（III、IV型）有效，但对膜性病变的影响小，因而MMF治疗合并V型（或纯V型）狼疮性肾炎缓解率低。他克莫司不仅能抑制活30化的T淋巴细胞，还具有抑制B淋巴细胞和Th2的作用，从而减轻膜性病变。最新研究证明，Tac还能直接通过抑制足细胞calcineurin的过度活化，改善足细胞Synapopodin的表达，从而减少蛋白尿。因此，对有大量蛋白尿、合并膜性病变的LN或足细胞损伤严重的狼疮性肾炎，Tac能发挥较好的治疗作用。

    雷公藤除了抑制T淋巴细胞增生外，也能直接作用于足细胞，通过改善足细胞表面分子的表达减少蛋白尿，同样对有V型及足细胞病变的狼疮性肾炎有效。对多种病变并存的狼疮性肾炎，由于涉及多种发病机制，往往需要作用靶点不同药物的联合应用才能取得理想的临床疗效。

    二、多靶点疗法的临床研究

    南京总医院全军肾脏病研究所首次提出狼疮性肾炎多靶点治疗理念并率先进行了临床研究。最早进行的单中心临床研究显示，多靶点治疗V+IV型LN 6m的完全缓解率显著高于激素联合CTX静脉冲击疗法（50%vs5%，P<0.01）而不良反应发生率并无增加（JASN，2008；19:2001–2010），该研究结果公布后曾引起了能够国际学术界的高度关注。为了进一步确定多靶点疗法在治疗狼疮性肾炎中的作用，为多靶点疗法的临床应用提供更有说服力的循证医学证据，在2009年4月由南京军区南京总医院全军肾脏病研究所组织发起了由全国26家中心参加的多中心临床研究，与2011年4月日完成预期入组病例数。该研究为随机、开放和前瞻性对照研究，入组的病人包括III,IV,V,V+III/V+IV型等重型LN。治疗组采用激素+MMF+Tac联合，对照组采用激素联合间断静脉CTX冲击疗法（NIH方案）。两组激素均先用MP 0.5 iv x 3d后口服强的松（龙）0.6mg/Kd.d（30mg/d）连服4周后逐步减量。多靶点组中MMF起始剂量为0.5/d，如无不适1周后加至治疗剂量为1.0g/d；Tac起始剂量为2mg/d，1周后加至治疗剂量4mg/d，Tac治疗过程中需监测血药浓度，如Tac>10ng/ml，Tac需减量。CTX组在甲强龙冲击后2周开始使用CTX静脉滴注每月一次。第一个月的剂量为BSA，以后根据外周血白细胞计数调整每次剂量为BSA。主要疗效指标未诱导6m内完全缓解率（完全缓解定义为尿蛋白恢复正常、无活动性尿沉渣、血清白蛋白≥3.5g/dl、血清肌酐在正常范围），次要指标为部分缓解率（定义为蛋白尿下降超过基础值的50%且尿蛋白＜3.5g/24h、血清肌酐正常或上升不超过30%、血清白蛋白≥3.0g/dl）和总缓解率（完全缓解+部分缓解率）。结果共有362例入组，每组各181例。两组患者的性别比、年龄、尿蛋白水平等基础临床和病理类型分布均无显著差异。初步分析随访6m的318例患者的临床疗效，发现多靶点组完全缓解率显著高于CTX组（45.6%vs 22.9%,P<0.01），总缓解率多靶点组亦显著高于CTX组（P<0.05）。进一步进行亚组分析比较不同病理类型临床疗效的差异，发现多靶点组IV型，V+IV型和型的完全缓解率均显著高于CTX组（P均<0.05），V+III型多靶点组完全缓解率也高于CTX组但统计学无显著差异（可能与病例数少有关），III型两组间缓解率无显著差异。总不良事件发生率多靶点组低于CTX组（45.3%vs 62.4%,P<0.05），感染发生率两组无差异（19.3%vs 18.8%,P>0.05）。该研究虽然全部病例尚未随访结束，最终结果尚待时日，但初步结果不仅再次证明了多靶点疗法治疗V+IV型的优越性，而且证明多靶点疗法对IV型和V型的疗效也优于CTX。因此，多靶点疗法在提高重型LN的诱导缓解率上具有重要临床意义。多靶点疗法长期治疗对复发率和远期预后的影响仍在继续观察中。

    总之，多靶点免疫新疗法为狼疮性肾炎的治疗提供了一个全新的治疗理念和治疗方法，相信该疗法为提高狼疮性肾炎的缓解率以及改善远期预后将发挥积极的作用，是狼疮性肾炎治疗史上一个新的里程碑。当然，多靶点疗法还需临床的检验，其治疗机制还需作深入的探讨。