6月27日，美国食品与药物管理局（FDA）宣布批准Afrezza（人胰岛素）吸入型粉剂上市，这是一种速效吸入型胰岛素，可以改善成年糖尿病患者的血糖控制。FDA宣称“这种新的治疗选择拓宽了餐时胰岛素的选择范围”.（Journal of diabetes  2014 Nov ; 6 （6）： 489-90）

    在纳入1026例1型糖尿病患者的研究中，与皮下注射门冬胰岛素相比，尽管Afrezza导致的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅较小，但并没有超过预设的0.4%非劣效性界限。一项纳入同时接受口服降糖药的2型糖尿病患者的研究将Afrezza与70%/30%预混双相中效/速效胰岛素类似物进行比较，结果显示二者导致的HbA1c降幅相似。FDA要求加上可能导致哮喘与慢性阻塞性肺疾病加重的黑框警告。尽管在入组前对所有受试者进行了肺疾病筛查，但Afrezza只用于肺功能正常且无吸烟史或试验开始前至少戒烟6个月（22%的1 型糖尿病患者和30%的2型糖尿病患者）的受试者，咳嗽、咽痛或咽部**症状是常见副作用。

    FDA审查的数据显示了哪些潜在不良反应？回顾4月份FDA和MannKind公司Afrezza顾问委员会的会议简报文件后发现，在超过3000例使用Afrezza治疗的糖尿病患者中有27%出现了咳嗽，而对照组为5%.尽管患者中有4%（对照组为0.1%）因呼吸系统症状而退出试验，但报告的咳嗽“通常很轻、为干咳、短暂、在吸入干粉剂后10分钟内发生，且随着时间推移逐渐减轻”.预设终点[用力肺活量（FVC）、1秒钟用力呼气容积（FEV1）、肺总量（TLC）或一氧化碳弥散量（DLCO）较基线下降≥15%]发生于22%的Afrezza治疗组患者和23%的对照者。总的说来，在一项为期2年、纳入1554例糖尿病患者的研究中，Afrezza治疗组的FEV1总体平均变化只比对照组高1%,但前者FEV1下降>15%的可能性为5.8%,而后者为3.3%,某种程度上意味着Afrezza可能会升高肺疾病发生风险。

    这令人想到了Exubera.Exubera也是一种吸入型胰岛素，降糖效果和皮下注射胰岛素相似，但与咳嗽增加3——4倍以及肺功能轻度恶化相关。Exubera于2006年被批准上市，但不到2年就退市了。

    是否有发生肺癌的风险？2例使用Afrezza治疗的患者（1例在临床对照试验时、另1例在随后的扩展试验时）发生了肺癌，发生率为0.8例/1000人-年，与美国人群肺癌发生率相似。FDA简报文件总结的与Exubera有关的肺癌发生率令人担心：使用Exubera治疗的患者肺癌发生率比对照者高5倍多，尽管病例数仍然很少。

    胰岛素依从性问题的重要性并非不重要，一种不需要注射的方法确实具有很大益处。然而，糖尿病患者可能伴发肺疾病，因此我们在使用这种新药物时要非常小心。

    对话作者

    提问：目前，全球糖尿病患者不断增多，新型降糖药也不断涌现，例如胰高糖素样肽-1（GLP-1）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）等。然而，这些药物的安全性问题仍令人担心：既往研究报告GLP-1 与胰腺炎及胰腺癌有关；沙格列汀可能引起心力衰竭；SGLT-2 与泌尿生殖系感染发生率较高相关。正如您在文中提到，Afrezza有关的肺癌风险也让人担忧。您是怎样看待这一问题的？如何平衡新药的风险和获益？

    美国纽约西奈山医学院Bloomgarden教授：回答该问题的关键在于给予患者某种药物治疗后获益概率有多大。如果患者得的是急症、不施加治疗很可能死亡，且治疗方案治愈的可能性很高，此时基本不用考虑副作用。对于慢性病，情况就复杂得多。真正降糖的成效只体现于最初几年接受治疗的一小部分人。如果治疗所导致的危害确实发生了，受影响与获益的比例可能是相当的。

    说到这里，问题就清楚了。如果药物不良反应发生概率为1/1000,可以认为不值得使用，1/100就更不值得了。对于“如何平衡新药的风险和获益”这一问题，不确定因素太多，需要综合大量数据才能准确回答。