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临床思考:儿童IgA肾病是如何发病的,它的治愈方法是?

2019-05-22 21:55 阅读: 来源:爱爱医 作者:anne医生 责任编辑:点滴管
[导读] 一直以来,药物治疗延缓IgAN的进展,保护靶器官是临床治疗的根本思路。随着发病机制的深入,循证医学证据的支持和精准医学的确立,IgAN有可能从缓解进展转变为阻止进展,直至治愈,达到临床治疗的最高境界,为患者带来福音。
IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)是我国常见而复杂性的原发性肾小球疾病,因其病理表现为以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积而命名。其临床表现多种多样,以血尿最为常见。本病发病机制尚不完全清楚,目前也没有统一治疗方案。因此,对其发病机制的研究和临床治疗策略,一直是临床关注的焦点和热点。兹复习文献,作一综述。



一、发病机制研究与临床思考

IgAN是1968年由Berger首先描述的,以系膜增生及系膜区显著弥漫的IgA沉积为特征的一组肾小球疾病。因发病机制非常复杂,迄今为止并未完全明晰。研究认为,IgAN发病是免疫、遗传、环境因素多环节共同作用的结果[1]。其中,免疫介导的炎症反应在发病过程中起到了至关重要的作用。目前认为,IgA1分子的糖基化异常可能是IgAN发生发展的关键因素。IgA1是循环免疫复合物中唯一由O-糖基化和N-糖基化位点的免疫球蛋白。IgAN发病机制的始动因素是异常糖基化的IgA1分子生成过多,异常糖基化的IgA1与肾小球系膜细胞上的受体结合,引起肾小球局部炎症因子以及细胞因子的活化,激活系膜细胞和补体系统,通过系膜细胞、足细胞和小管间质的相互作用,引起足细胞和肾小管损伤以及肾小球硬化,最终使肾功能受损发展成终末期肾病[1]。所以,IgAN不是良性疾病[2],具有较高的疾病进展风险[3]。临床研究发现多达50%的患者经过25~30年最终可能发展到终末期肾病。人们对于IgAN的认识基于临床研究和对发病机制的深入研究,有一个由浅入深的过程;对于IgAN治疗策略主要是基于发病机制的研究,有一个去粗取精的转变——精准化治疗决策。

二、治疗探索与精准化治疗趋向

IgAN的临床认识经由当初良性疾病到现在不良疾病的转变。临床治疗探索之路也不平坦,充满了曲折,历经坎坷,注重循证医学证据,向着精准化治疗决策发展。尽管如此,关于IgAN的治疗目前仍无统一的方案。

导致IgAN进展为肾衰竭的主要原因是:持续的蛋白尿、高血压和肾小球滤过率减低。目前总的治疗策略是根据临床表现结合病理类型进行综合治疗,根据不同个体选择合适的治疗方案,延缓肾脏损害[4]。根据循证医学证据优化治疗方案[5],根据发病机制研究治疗方法,针对IgAN的发病机制从不同途径上干预而达到精准化治疗越来越受到重视。

IgAN中是否应该使用糖皮质激素、免疫抑制治疗和扁桃体切除等,临床上还缺少支持临床决策的高质量证据,关于这个问题的国际共识也是缺乏的[6]。

IgAN激素的应用争议很大。国外研究发现,激素治疗可以降低68%肾功能衰竭事件,但同时会增加63%不良反应发生风险,激素疗效获益与风险并存[7]。TESTING研究显示改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐的激素治疗方案可显著减少蛋白尿,减少63%肾衰事件,但严重不良事件增加4.63倍,提示目前国际肾小球肾炎临床指南仍需要更新[7]。另一项STOP-IgAN研究发现,在高危IgA肾病患者中加强免疫抑制治疗并不能显著改善预后。NEFIGAN研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2b期的临床试验结果显示,相较于安慰剂,Nefecon?在9月时显著减少尿白蛋白肌酐比值(UPCR),阻止肾小球滤过率(eGFR)的下降,两组具有显著性统计学意义[7]。

在KDIGO指南、2016中国循证指南中环磷酰胺、硫唑嘌呤都可作为治疗IgA肾病的免疫抑制剂选择。对于儿童患者,免疫抑制剂的毒副作用及其后遗效应值得重视,只有结合实际的个体化治疗方案才能有预期的最大净效益。

扁桃体切除术可能只考虑用于复发性扁桃体炎的IgAN患者。2016中国循证指南针对IgAN出现的特殊病理改变的治疗以及扁桃体摘除、免疫球蛋白、血浆置换等的报道,因已有的试验证据有限或水平较低,结论上不确定,未予推荐[5]。

最近,来自瑞典乌普萨拉大学一项专门针对成人IgAN的靶向性治疗的研究[8]引起关注。该试验横跨了欧洲10个国家,共计62个肾脏病医院。最终纳入150例肾穿刺活检确诊为IgA肾病的患者,年纪均大于18岁,男性和女性患者都有。9个月的靶向释放药-布地奈德(TRF-布地奈德)治疗组,能够使得有进展风险的IgA肾病患者降低尿蛋白、稳定肾小球滤过率。TRP-布地奈德有望成为首个靶向作用于肠黏膜免疫系统治疗IgAN的特异性药物,是精准医学治疗的一个大胆尝试。但是,能否应用于儿童患者,值得期待,尚需进一步医学研究证实。

三、展望

一直以来,药物治疗延缓IgAN的进展,保护靶器官是临床治疗的根本思路。随着发病机制的深入,循证医学证据的支持和精准医学的确立,IgAN有可能从缓解进展转变为阻止进展,直至治愈,达到临床治疗的最高境界,为患者带来福音。

参考文献

[1]张小攀,卢国元.IgA肾病发病机制的研究新进展.国际泌尿系统杂志,2016,36(1):157-162
[2]周佩锋.IgA肾病的发病机制及治疗进展.养生保健指南,2016(31):9,72

[3]朱娇丽.IgA肾病的发病机制及治疗进展.临床医药文献杂志,2017,4(94):18430-18430

[4]杨雪钧,李秋.儿童IgA肾病诊治进展.中华实用儿科临床杂志,2013,28(17):1355-1356

[5]中华医学会儿科学分会肾脏学组.原发性IgA肾病诊治循证指南(2016).中华儿科杂志,55(9):643-646

[6]蔡广研.IgA肾病临床诊治的一些新认识.中华肾病研究电子杂志,2016,5(5):193-194

[7]王伟铭.激素在IgA肾病治疗中的探索与思考.武汉.中华医学会肾脏病学分会2017年学术年会:2017-09-14

[8]MedSci.LANCET:靶向性释放布地奈德治疗免疫球蛋白肾炎.MedSci原创:2017-5-26原始出处:BengtCFellstr?m,JonathanBarratt,et.al.Targeted-releasebudesonideversusplaceboinpatientswithIgAnephropathy(NEFIGAN):adouble-blind,randomised,placebo-controlledphase2btrial


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