大多数神经肌肉疾病是由单基因突变所致。2014年新一代测序技术的广泛使用不断解开了许多神经肌肉疾病的遗传基础。这项技术正在改变临床和产前基因诊断，并改变了临床实践。这似乎是不可避免的，即在可预见的未来，所有单基因神经肌肉疾病的致病基因和突变都将被发现。即使对于散发疾病，如肌萎缩侧索硬化症和包涵体肌炎，在罕见家族性患者发现的致病基因推进了我们对分子机制的了解。

    基因发现是理解疾病机制的一个重要定位点。有关这种机制的知识可形成实验性治疗。当学术，工业和患者之间存在战略协作伙伴关系时，可最有效的实现（治疗）进展。整合临床，生物标志物，遗传和组织为基础的组学数据的医疗保健研究系统特别强大。

    新型RNA介导的分子策略作为潜在疗法已显示出令人鼓舞的进展。反义寡核苷酸可以以至少两种方式介入：通过消除有毒的功能获得性RNA转录和通过修饰RNA剪接。对于Duchenne肌营养不良，目前已使用静脉内反义寡核苷酸注射来修饰基因，剪接跳过致病突变。虽然2013年的一项3期临床试验报告上述治疗没有显著疗效，但一项更均匀的和更年轻的队列研究显示6分钟步行检测好转。[1]口服小分子药物来终止密码子抑制（ataluren[PTC124]）的疗法显示对Duchenne型肌营养不良患者有效。这些积极的试验数据使ataluren在USA通过首次审批。[2]这些发现可能为终止其他神经肌肉疾病密码子抑制铺平了道路。

    对于肌萎缩侧索硬化，反义寡核苷酸将需要进行鞘内给药。调查人员正在将这种方法应用至C9orf72核苷酸六聚体，在欧洲使用此药治疗6-10%的萎缩侧索硬化病例。重要的是，分子数据显示，通过二肽**的C9orf72毒性机制源自六核苷酸六聚体**的非常规翻译。[3]尽管存在其他机制，包括RNA毒性，可能也有一定的作用，但这些发现都支持进行C9orf72肌萎缩侧索硬化反义寡核苷酸试验。

    小分子治疗法也用于纠正脊髓肌萎缩，一种婴幼儿渐进运动神经元性疾病。脊髓肌萎缩症最常由于运动神经元存活SMN1基因突变导致SMN蛋白水平引起。另一密切相关的基因，SMN2,由于单核苷酸多态性改变了其剪接类型，通常只产生少量的几乎相同的基因的全转录物。SMN2的SMN1样剪接修复可能对脊髓肌萎缩患者有益。2014年的一项研究使用患者来源的细胞筛查了200000个以上的小分子，以确定可修复SMN2的化合物。[4]细胞系和两个小鼠模型表明了这种方法的临床前疗效和已证实了的分子作用的特异性。[4]

    2014年干细胞治疗也有重要的临床前和临床进展。一项有趣的原理循证小鼠研究显示了光遗传学修饰的胚胎干细胞衍生的运动神经元如何移植至外周神经（以前曾接受其支配肌肉去神经化治疗）。移植的细胞存活并扩展至轴突从而使去神经肌肉恢复神经支配。[5]光**这些移植神经元后可引起运动单元生理活化，从而导致肌肉收缩。这种技术可产生有益的应用，如在肌萎缩侧索硬化患者的膈肌起搏。在晚发性常染色体显性遗传肌肉疾病眼咽型肌营养不良症患者进行了一项1/ 2A期细胞治疗试验。研究人员将来自患者未感染四头肌肌肉的自体肌细胞注入受累的咽部肌肉。已确定了该操作的耐受性和安全性，以及对吞咽的积极作用需要在更大型的试验进行确定。[6]然而，神经干细胞脊髓内注射治疗肌萎缩侧索硬化的作用需要进一步的研究。

    多方利益协调和实验治疗中心数据集成将加速治疗进展。实验性治疗干预越来越多地表明，患者的神经肌肉疾病从基因发现到实验性治疗的真正过渡已经开始出现。

    作者宣布没有利益冲突。

    编译自：Pietro Fratta,Michael G Hanna. Neuromuscular diseases: progress in gene discovery drives diagnostics and therapeutics. The Lancet Neurology. Volume 14, No. 1, p8–9, January 2015

    [相关文献]

    1.Voit, T, Topaloglu, H, Straub, V et al. Safety and efficacy of drisapersen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy （DEMAND II）： an exploratory, randomised, placebo-controlled phase

    2 study. Lancet Neurol. 2014; 13: 987–9962.Bushby, K, Finkel, R, Wong, B et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerv. 2014; 5: 47–87

    3.Rohrer J, Isaacs A, Mizlienska S, Mead S, Lashley T, Wray S. C9orf72 expansions in frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol （in press）。

    4.Naryshkin, NA, Weetall, M, Dakka, A et al. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science. 2014; 345: 688–6935.Bryson, JB, Machado, CB, Crossley, M et al. Optical control of muscle function by transplantation of stem cell-derived motor neurons in mice. Science. 2014; 344: 94–976.Périé， S, Trollet, C, Mouly, V et al. Autologous myoblast transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a phase I/IIa clinical study. Mol Ther J Am Soc Gene Ther. 2014; 22: 219–225