一个多世纪前，英国外科医师Stephen Paget提出著名的Paget学说，即“种子土壤学说”：“种子”（肿瘤细胞）的生长，需要合适的“土壤”(肿瘤微环境)。而恶性肿瘤的“种子”是否反过来影响其生长的“土壤”，形成促进肿瘤转移的恶性循环？最近中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心宋尔卫教授团队的最新研究成果解答了这一问题。该项研究于2014年5月13日在国际肿瘤学顶级杂志Cancer cell （2014，25（5））正式发表。

    乳腺癌是全世界和我国女性发病率最高的恶性肿瘤，全球范围内平均每3分钟有一名女性被诊断乳腺癌，而我国女性乳腺癌发病率也正以每年3%—4%的增长率急剧上升，远高于世界平均增长速度。中国人口协会2010年发布的《中国乳腺疾病调查报告》显示，2003-2009年的7年间，我国城市乳腺癌患者死亡率增长了38.91%；国家癌症中心和卫计委疾病预防控制局公布的2009年乳腺癌发病数据显示：我国肿瘤登记地区乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位。乳腺癌已成为当今危害女性健康的第一“***”。

    肿瘤远处转移是导致乳腺癌死亡的主要原因。虽然乳腺癌治疗目前已有长足进步，但肿瘤转移无疑对患者是一场致命的灾难。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌细胞转移的关键步骤。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中数目最多的炎症细胞，对肿瘤转移有重要的调控作用。研究发现发生EMT的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞都分布在肿瘤侵袭的前沿，提示两者具有相互作用。但因为肿瘤微环境在体研究中的困难，该猜想一直停留在假说水平。

    宋尔卫教授课题组通过乳腺癌细胞株和人原代巨噬细胞共培养模型，首次揭示发生了EMT的乳腺癌细胞比未发生EMT的乳腺癌细胞更具有激活巨噬细胞的优势；炎症因子芯片检查发现，发生EMT的乳腺癌细胞通过分泌细胞因子GM-CSF，以及大量代谢产物乳酸，共同激活巨噬细胞；而巨噬细胞又可分泌趋化因子CCL18诱导乳腺癌细胞发生EMT和分泌细胞因子GM-CSF，从而形成恶性循环环路。

    人巨噬细胞和鼠巨噬细胞差异很大，人肿瘤相关巨噬细胞分泌的许多细胞因子都没有鼠的同源蛋白，这成为利用动物模型研究肿瘤微环境的瓶颈。宋尔卫课题组通过把人造血干细胞移植到经放疗处理的免疫缺陷小鼠，随后在鼠脂肪垫注射人肿瘤细胞，建立了人源化小鼠肿瘤模型；通过在该模型的研究，发现拮抗细胞因子GM-CSF或趋化因子CCL18的功能，能够抑制乳腺癌细胞转移。此外，对中国三个乳腺癌中心1000多例乳腺癌临床标本和国际肿瘤数据库Oncomine的分析，证实了乳腺癌细胞GM-CSF表达与肿瘤相关巨噬细胞CCL18的表达水平呈正相关，并与癌细胞EMT表型和病人的不良预后密切关联。

    该研究阐明了在非可控性炎症微环境中，肿瘤细胞可塑性与炎症细胞激活状态之间的互动机制；为发展针对肿瘤微环境的乳腺癌新型靶向药物提供了实验依据，特别是对内分泌治疗和Her2靶向治疗均不敏感的三阴性乳腺癌的治疗提供了新靶点；此外，该研究发现乳腺癌细胞发生EMT时，IL-8、GROs等细胞因子表达升高，这些细胞因子对肿瘤血管形成、粒细胞浸润等肿瘤微环境改变具有重要调控作用，这为乳腺癌转移机制的深入探索和治疗新靶标的发现提供了新思路。