Hippo信号或与癌症有关对疾病治疗有指导意义

2013-10-20 21:34 阅读：2233 来源：生物通作者：吴*杰责任编辑：吴俊杰

[导读] Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路.研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路,这一观点首先在果蝇中被发现,后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能.近年来越来越多的证据表明,这条信号通路还调控干细

Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路.研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路,这一观点首先在果蝇中被发现,后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能.近年来越来越多的证据表明,这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生,特别是与癌症的发生密切相关.因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题,而且对人类疾病的治疗具有指导意义.

近期两项研究分别在干细胞调控,以及对癌症的抑制作用方面取得了新成果,这些研究成果将进一步拓宽Hippo信号转导通路的功能作用,也将促进多通路研究的延伸.

在第一篇文章中,研究人员揭示了染色质重塑复合物--Brahma复合物在果蝇肠干细胞的增殖及分化中发挥不可或缺的作用,并且发现Hippo信号通路通过调节Brahma蛋白切割从而调控Brahma复合物在肠干细胞中的作用.

Brahma是染色质重塑复合物SWI/SNF(switch/sucrose non-fermentable)的催化亚单位,具有DNA依赖的ATP酶活性,并能够通过调节染色质的结构来影响基因的表达.

研究人员通过一系列遗传、分子和细胞生物学手段发现,Brahma在果蝇肠干细胞的增殖以及肠上皮细胞的分化过程中起重要作用,并且参与调节肠的修复再生.在进一步的研究中,研究人员发现,Brahma复合物与Hippo信号通路转录复合物Yorkie-Scalloped相互作用,介导了Yorkie-Scalloped复合物的活性,在肠干细胞以及前体细胞中维持肠干细胞增殖能力.

另一方面,研究人员们还发现,Hippo信号通路可以通过激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase3)切割Brahma蛋白,从而调节Brahma蛋白水平.

此外另一研究组还第一次报道了Hippo通路通过磷酸化AMOT调节血管的生成,扩展了对Hippo抑癌通路生理功能的认识.

Hippo信号转导通路在器官大小调控、癌症发生、组织再生、以及干细胞的功能上发挥重要作用.该通路的核心部分是一个由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶组成的激酶链组成.激酶的生物学功能主要由底物决定,然而,除经典的YAP/TAZ转录辅激活因子以外,目前对Lats1/2下游底物的了解还非常少.

研究人员发现Lats1/2激酶能够磷酸化angiomotin(AMOT)的HXRXXS保守基序.磷酸化后能够抑制AMOT与F-actin的直接结合,进而影响F-actin应力纤维与粘着斑的形成.进一步研究发现AMOT磷酸化以后,能够抑制血管内皮细胞的迁移,这与细胞骨架及细胞粘着在细胞迁移中的重要作用相吻合.发育过程中的血管生成依赖于细胞的迁移.体内研究表明AMOT磷酸化抑制斑马鱼的发育过程中的血管生成.

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