最近，来自美国罗彻斯特大学的 Richard H. Sterns 医学博士在新英格兰医学期刊上刊登了此篇名为 “血钠絮乱病因，后果和纠正” 的文章。

    人类细胞依赖盐水环境，其健康度取决于细胞胞体对细胞外液盐度的调节。通过调节水的摄入和排泄，渗透压调节系统通常避免血钠浓度偏离正常水平（135-142mmol/l）。系统调节的絮乱使细胞浸润在低张或者高张的液体中。此篇综述着重于血钠代谢絮乱的成因，后果及纠正框架。

    血钠浓度与细胞外渗透压

    血钠浓度影响细胞容积。“渗透压”描述的是血浆对细胞的作用——高渗使细胞收缩，低渗使细胞膨胀。高血钠常指示高渗透压；低血钠常指示低渗透压，但有些例外如高血糖性低血钠、假性低血钠，均不包含在此文章中。

    血钠浓度，电解质与胞体含水率

    胞内与胞外的溶质浓度（渗透压）必须一致，这是由于水通道（水通道蛋白）使质膜具有透水性。“钠泵”（Na+/K+–ATP 酶）通过主动转运功能性的向胞外排钠离子，同时交换钾离子至胞内。尽管钠主要存在于细胞外、钾在胞内，但体液被视为一个包含钠、钾和水的“桶”,因为渗透压梯度可通过水移动于细胞膜而可得到快速的改变。

    同时，血浆中钠浓度应该等于体液中钠与钾浓度之和。这个假设性关联已通过 Edelman 等人经验性的验证，研究使用了同位素标记测量了可交换性的胞体的阳离子和水。Edelman 和同事通过以下的公式描述此种关联：

   

    Na+e:可交换钠，K+ e:可交换钾，H20:水。

    公式中的截距为 -25.6;血钠与比值（可交换 Na+ + K+ 与总体液量的比值）的回归曲线不通过 0 点，是因为不是所有可交换钠在溶液中都处于游离状态。

    大量的钠离子与大量聚阴离子大分子结合，组成蛋白聚糖，其参与构成骨基质、结缔组织和软骨（图 1）。软骨中的钠离子浓度大约为血浆中的两倍。高钠浓度导致的高渗透压（1mmol/l 浓度大约相当于 40mmhg）使组织锁住大量水分，从而可经受住在运动时超过 20,000mmhg 的压力。

   

    图 1. 细胞内外液溶质及水平衡和血钠浓度

    既然已经知道身体中的钠束缚于骨、软骨和结缔组织，可以假设这些组织为钠的储存库，可根据需要吸收或者释放钠。不管早期证据支持钠储存库这一概念，但这一理论半个世纪后失于支持，也不在继续研究下去。

    然而，现今钠储存库再次受到重视。高盐饮食的病人，钠在体中积累，但其似乎在没有改变血钠浓度、体重和细胞外体液的情况下“消失不见”.在低钠血症恢复中，钠、钾和水的平衡并不总会导致血钠浓度的改变。

    皮肤中的蛋白聚糖作为钠库，负电荷的数目可以用来结合钠离子以在对间质组织钠浓度差异时做出改变。大鼠试验表明，慢性低钠血症是比维生素 D 缺少更易导致骨质缺乏病因；骨中钠丢失高于钙丢失。慢性低钠血症中破骨细胞活性增加，这是由于钠离子的直接作用或者可能是血管加压素对这些细胞的影响。

    人类的慢性低钠血症与骨质疏松症和骨折相关。 在极强耐力、持续好几个小时的田径赛事中，骨密度将有所下降，骨密度的显著下降与血钠浓度改变密切相关。

    血钠浓度与渗透压平衡

    由 Edelman 等人对其公式进行了简化：

   

    血钠浓度因总钠 + 钾平衡浓度（分子）和水量平衡浓度 （ 分母 ） 改变而改变（图 1）。为了理解和粗略预测血钠浓度的变化，要考虑到饮食及静脉内液的总体渗透压，胃肠液体、汗液及尿液的总体渗透压。如同血钠浓度一样（由体液中钠与钾的浓度决定），这些体液中的渗透压也是由钠与钾的浓度决定。

    在没有考虑同期尿损失时，不太可能对静脉内液对血钠浓度影响的预测。尿液的电解质浓度（钠 + 钾），而不是渗透压（包括电解质，尿素，葡萄糖）决定尿液对血钠浓度的影响。

    当尿液电解质浓度比血浆的低时，尿液为低渗透压；这是由于尿液在一定程度上是由于无电解质溶液组成，低渗尿液的排出可增加血钠的浓度。相反，当尿液电解质浓度高于血浆的时，尿液为高渗性；高渗尿的排出可降低血钠的浓度。

    主要含尿素（蛋白质终产物）的等渗及高渗尿液可能几乎不包含电解质成分。因氮质血症、分解代谢、高蛋白饮食恢复而产生出来的，排泄的尿液将会导致高钠血症，除非对已经丢失的游离水量进行补充。由于尿素可导致无电解质水量排泄的增加，故其可用来治疗低钠血症。

    钠与血 - 脑屏障

    钠可易于通过全身毛细血管内皮细胞间的裂口。因此，在多数组织中血浆与组织液的钠浓度几乎同一，小部分差异由血管内白蛋白引起。相比之下，脑毛细血管的内皮连接很紧密，由星形胶质细胞的足突所衬付；由此形成血 - 脑屏障可阻止钠的通过（图 2）。

    最终，血钠浓度的异常导致水进入或者离开脑组织。由于颅骨的限制，脑组织膨胀或者缩减的程度很小，以与生命相容。

   

    图 2. 星形胶质细胞与神经血管单元

    脑毛细血管的内皮连接很紧密，由星形胶质细胞的足突所衬付，其上表达水通道蛋白 4,从而阻止钠的通过但使水通透。星形胶质细胞空间上和功能上都与血管内皮细胞、神经元、周皮细胞和小胶质细胞相关，是防御血钠絮乱导致的渗透胁迫的第一道防线。

    血钠浓度的调节

    由于血钠浓度影响脑的体积，所以细胞容量感受器存在于脑中不足为奇；细胞容量感受器可调节口渴和抗利尿激素的释放。渗透压感受器，更确切的讲应为张力性感受器，系下丘脑神经元在其细胞膜上表达的瞬时型感受器电位离子通道 1（TRPV1）和瞬时型感受器电位离子通道 5（TRPV5）。

    瞬时感受器电位阳离子通道属于一个大分子家族。其首次发现是在果蝇的光感受器中，随后发现其是自然界许多感觉的受体。比如 TRPV 受体（又称辣椒素受体）介导的是辣椒素，辣椒素与摄取红辣椒时引起的灼烧感相关。TRPV1 是 TRPV 受体家族的成员之一；是在不能消除高渗状态的秀丽隐杆线虫突变种中得到确认。

    在秀丽隐杆线虫突变种基因组中插入哺乳动物 TRPV4 基因可以恢复线虫正常行为。TRPV1 基因是孤立渗透压感受器神经元正常运作的前提；缺乏 TRPV1 和 TRPV4 基因的基因工程老鼠渗透压调节表现异常。编码 TRPV4 通道的基因多态性已经在人类中得到确认。TRPV4P19S 基因多态性阳性的健康老年人比相应的阴性表现者更易患轻度低钠血症。

    渗透压调节正常时，当血钠浓度低于 135mmol/l,口渴感及抗利尿激素释放均得到抑制。在没有抗利尿激素时，尿液渗透压降低至 50mOsm/kg.典型西方饮食，日常尿液渗透压为 900mOsm 的病人，平均每升尿液渗透压为 50mOsm 时可以产生 18 升尿量（750ml/h）。

    尽管反应因人而异，抗利尿激素通常在血钠浓度高于 135mmol/l 时被检测到，抗利尿激素的水平随着钠水平的增加而呈线性增长。抗利尿激素也可因血循环量不足而分泌增加，或者有时在没有渗透性或者血流动力学**下也可“不适当”的异位性分泌。

    一旦分泌，抗利尿激素便作用于肾**管内侧主细胞基底外侧膜上的 V2 受体。抗利尿激素使位于管腔膜附近的含有水通道的小泡镶嵌在管腔膜上，增加管腔膜上的水通道，从而增加水的通透性，由周围高浓度的髓质间隙吸收。

    当血钠浓度增高至大约 145mmol/l,抗利尿激素常常达到足够高的水平，从而导致对尿最强浓缩力（大约在 1200mOsm/ kilogram）。血钠浓度高于 145mmol/l 时尿稀释的存在可能是由于抗利尿激素分泌不足（如神经源性尿崩症）或者肾失于对抗利尿的反应（如***性尿崩症）。

    然而就算是完全性尿崩症（抗利尿激素的完全缺失或者完全失于抗利尿反应）也常常不会导致高钠血症，因为口渴感会促使尿液丢失水量的补给。如果水难以获得，或者病人年龄太小、太老，太虚弱而不能独自摄取水时，便可发生高钠血症。

    尿液的最大稀释可阻止低钠血症的发生，除非水摄入非常大（>1l/h）（精神分裂症患者强迫性喝水）或者尿量排出率非常低（吃的少的病人喝啤酒）。

    除了这些情况下，低渗性低钠血症与胞体稀释尿液的能力损伤相关——肾稀释区域钠转运降低（大部分是由于利尿剂的使用），抗利尿激素的作用，罕见的、遗传性抗利尿激素受体基因的激活突变。由于抗利尿激素，还有肾素、血管紧张素、醛固酮和交感神经系统参与的因循环血量不足、抗利尿激素介导的低钠血症的神经体液性应答可加剧血容量的减少或者导致水肿的状态（比如心衰，肝硬化）。

    很多低钠血症的病因具有可逆性——可通过治疗或者自限性，比如血容量减少、药物治疗、皮质醇不足、恶心、疼痛和应激。一旦低钠血症的病因得到解决，对低血钠浓度反应的正常渗透压感受器将会阻止抗利尿激素的释放，最终导致尿液最大程度的被稀释、低钠血症得到纠正。

    尽管在抗利尿继续存在的作用下，给予抗利尿激素拮抗剂同样也会稀释尿液（又可称为“水利尿”或者“促水排泄剂”）。因此，抗利尿激素拮抗剂会增加血钠浓度；已经通过食品和药物管理局的批准，用来治疗因抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）或者心衰引起的低钠血症。

    尿钠与血钠浓度

    尿钠的排泄相对***于血钠水平；尿钠水平的检测能够有助于鉴别 SIAD 与低容量性低钠血症。钠的排泄是应答于血容量，血容量增加时排钠增加；反之亦然。SIADH 引起的保水性使细胞外液量增加，从而导致在低钠血症水平下尿钠排泄的继续增加。

    SIADH 钠排泄的增加虽然可以恢复细胞外液正常的容量，但是高渗性尿液的丢失也会加剧低钠血症。

    正因如此，治疗 SIADH 不应该使用等渗溶液如 0.9% 生理盐水或者林格乳酸盐液，因为输注的钠将会在较小尿量中排泄出，最终导致无电解质水的净保留。这些续发事件在蛛网膜下腔出血的病人中也很常见；生理盐水可维持脑灌注，但神经损伤引起释放的抗利尿激素将会使尿液浓缩。

    引起血钠浓度快速改变的病因

    如果摄取或者灌注的水量超过肾脏排泄游离水的能力，血钠浓度将会迅速下降。如果摄取或者灌注大量浓缩盐溶液，或因促水排泄药或者渗透性利尿（大部分是因为葡萄糖尿）导致的大量无电解质液无补充的丢失时，血钠浓度将会迅速上升。丢失或者摄取大约 3ml 每公斤体重的水将会改变大约 1mmol/l 的血钠浓度。

    未经治疗的尿崩症、自发恢复性的低钠血症、使用抗利尿激素拮抗剂导致的尿液最大稀释都将会引起血钠浓度提高 2.5mmol/l.h.在尿液水分丢失的情况下，1ml/kg 的 3% 生理盐水将会致血钠浓度提高 1mmol/l.因此，对于一位体重为 50kg 的女性而言，最大程度性利尿性水的丢失与输注大约 125ml/h 的 3% 生理盐水导致的血浆水平的增加一致。

    血钠浓度异常的后果

    极度低渗透压可胀破细胞膜；极度高渗透压可破坏细胞骨架，导致 DNA 损伤，最终引起细胞凋亡。在一定的时间内，细胞通过调节细胞膜内溶质含量来维持其体积及生存。

    有机渗透剂是自然界常见的细胞内小分子物质（如谷氨酸盐、牛磺酸、肌醇）；它们的浓度在改变时不会干扰细胞功能。

    低渗透压促使细胞通过容量敏感释放通路释放有机渗透剂；然而与此同时，渗透剂积累转运体表达下调（如牛磺酸转运体、TauT 和肌酸转运体 SMIT）。高渗时，TauT 和 SMIT 表达上调。这些适应性变化使细胞内溶质浓度保持与低渗或者高渗时的渗透度一致，可在小范围细胞容量范围内波动。

    虽然渗透性调节絮乱可影响所有细胞，但低钠或者高钠血症的临床表现主要是神经系统上的症状，血钠浓度在任一方向的快速变化均会导致严重的、永久，甚至有时是致命性脑损伤（表 1 和 2,图 3）。

    如果在几分钟内出现严重的高钠血症（如**未遂摄取大量盐溶液后），迅速脑萎缩引起的血管损伤将引起颅内出血。低钠血症致脑肿胀的突然发作会使颅内压力增加，脑血流量损伤，有时可发生疝（图 3）。

    脑中有机渗透剂适应性改变保证了生存，但同时也会引起症状。例如在急性低钠血症中，谷氨酸盐和兴奋性神经传导物质适应性释放可增加癫痫发作敏感性的增加；慢性低钠血症时，神经末梢递质消耗可导致一些神经系统的症状。

   

    表 1. 严重低钠血症纠正的治疗与限制

    * 严重低钠血症是值血钠浓度低于 120mmol/l.在无尿液丢失水时，1ml/kg 量的 3% 盐水将会提升大约 1mmol/l 的血钠浓度。？渗透性脱髓鞘综合征发生于血钠过少的门诊病人正常摄入饮水量后或者大于等于 2 天发生低钠血症的住院病人致血钠浓度快速上升时星形胶质细胞的足突包绕于脑毛细血管和神经细胞，其可表达水通道蛋白（如水通道蛋白 -4）使水通过血 - 脑屏障。星形胶质细胞保护神经细胞免于渗透压胁迫；低渗性的应答，牛磺酸由细胞到细胞转运至星形胶质细胞，从而使神经细胞保持体积而星形胶质细胞发生膨胀。

    转运后的 24h 到 48h 之内，星形胶质细胞通过有机渗透剂的丢失而恢复体积，但这可使星形胶质细胞在血钠浓度快速恢复时易受损伤。由于转运蛋白的下调，脑中有机渗透剂的恢复需要一周或者更久。因此，低钠血症快速的纠正对缺乏有机渗透剂的星形胶质细胞来说是一种高渗性压力，触发细胞的凋亡，破坏血 - 脑屏障，最终发展为脑脱髓鞘病。

    动物实验表明，补充肌醇可避免脑脱髓鞘病的发生，其作用机制是降低血钠浓度以阻止其纠正速度太迅速（低钠血症快速纠正后 12 到 24h）；也可补充二甲胺西环素，其阻止了胶质细胞肿胀的扩散。

    慢性低钠血症快速纠正后导致的脑损伤表现为双相邻床病程，称为渗透性脱髓鞘综合征：起初症状减轻，随后新食物神经系统症状将逐渐增加。

    渗透性脱髓鞘综合征临床表现广泛，包括癫痫、行为异常、运动障碍。最严重的病人被“锁住”,不能行动、说话和吞咽，这是因为脑桥中央脱髓鞘的缘故。

    尽管渗透性脱髓鞘病可导致永久的残疾或者死亡，但很多病人——甚至是需要呼吸机支持的病人——身体机能能够完全恢复。急性高钠血症也可导致脑脱髓鞘，但没有渗透性脱髓鞘病的双相性临床病程（图 3）。

    慢性高钠血症如同慢性低钠血症一样可导致可逆性脑病。尤其在婴幼儿中，适应慢性高钠血症而获得的有机渗透剂丢失缓慢。因此，再水合导致慢性高钠血症快速的纠正将会引起癫痫和囟门膨出，这表明出现了脑水肿（图 3）。

    甚至是，轻微偏离正常范围的血钠浓度会增加死亡风险，但是很少出现因血钠浓度异常的死亡事件与神经系统的并发症相关。导致血钠异常的相关疾病才是超额死亡率的原因，但长期渗透压失调也会引起非神经系统的不良后果；相关观察性研究表明，住院患者低钠血症得到纠正将会导致死亡率的下降。

    牛磺酸和肌醇（很多细胞为适应低钠血症引起的有机渗透剂的丢失）通常是免于氧化损伤的保护机制。大鼠慢性 SIADH 的实验模型表明，长期低钠血症会造成性腺机能减退、体脂下降、骨骼肌肌肉减少症和心肌症。

    血钠浓度絮乱的纠正

    医生在对待低钠或者高钠血症病人时应该立即处理急性失调形成的急迫性危险，同时也应该注意过度纠正带来的潜在性危害。血钠浓度迅速降低或者上升或者导致严重症状是进行积极干预的指证。治疗应该在频繁检测血钠浓度水平下指导下进行，不仅仅只是通过公式得出。

  

    图 3. 血钠浓度快速改变的后果

    低钠和高钠血症的快速发生或者迅速纠正均会引起脑损伤。血钠水平的快速上升（无论是急性高钠血症还是慢性低钠血症得到快速纠正）可引起渗透性脱髓鞘病。在儿童，脑水肿是急性低钠血症或者慢性高钠血症迅速得到纠正后的一个并发症。

    致命性脑肿胀——低钠血症引起的罕见的并发症，也是临床医生最担忧的——报道仅是伴有颅内疾病的低钠血症病人，或者在一些特定引起血钠浓度降低的情况下，比如在几个小时内即可发生的术后低钠血症和自身诱发水中毒（表 1）。

    由于脑肿胀不能超过其本身的 5%,故按照这个量对低钠血症进行纠正将会有望避免急性水中毒导致的最严重的并发症；经验性观察研究支持这一理论。

    提高血钠浓度 4-6mmol/l 足以逆转严重低钠血症病人即将发生的脑疝或者停止癫痫的发作。这种程度的增加可通过 100 毫升静脉推注 3% 盐水（幼儿量为 2ml/kg）而获得；如果有必要，10 分钟在给予 3 倍剂量以控制症状。急性低钠血症较轻度症状应该给予足量 3% 的盐水以避免摄入水吸收和高渗尿液排泄的增加导致的低钠血症加剧。

    低钠血症常为慢性病程，实际持续时间不清楚时应该认为是慢性；为了减少症状、改善预后，应该通过液量限制，盐片，缓慢输注 3% 盐水，**，尿素，抗利尿激素拮抗剂和根本病因治疗以逐渐纠正低钠血症。

    低钠血症严重的症状需要起初更加积极的干预，但没必要每日增加多于 4-6mmol/l 的血钠浓度。不管慢性低钠血症如何得到治疗，无意性过度纠正很常见且十分危险，最常见的是由于稀释尿液的排泄所致。

    如果血钠浓度低于 120mmol/l,或者具有渗透性髓鞘脱失的风险时，应该谨慎避免在对低钠血症进行纠正时超过每日提高 8mmol/l 的血钠浓度以补充丢失的水量或者防止去氨加压素失水的作用；去氨加压素为人工合成的抗利尿类似物。

    多次降低血钠浓度鉴于以下情况需要进行调整——具有渗透性脱髓鞘风险，血钠浓度每日增加超过 8mmol/l,或者没有这些文献因素下每日纠正增加 10-12mmol/l（表 1）；虽然这个理论的益处没有在人类中得到确认。

    为了避免无意性过度纠正，可以提前给予去胺加压素；这是对不受欢迎尿液丢失水量的防止而不是应答；低钠血症通过缓慢输注 3% 盐水而得到纠正，与此同时在多次去胺加压素下尿液不断被浓缩。

    慢性高钠血症限制性的纠正系指血钠浓度每小时降低小于 0.5mmol/l,其可降低与再水合导致的脑水肿和癫痫的风险。但是，对这些并发症的担忧（仅在幼儿中得到报道）不应该阻止对成人急性高钠血症病人进行积极性再水合治疗，以避免脑出血和渗透性脱髓鞘病（表 2）。高钠血症的无意过度纠正与低钠血症的相比具有很小的风险；成人高钠血症常常是由于治疗不足引起的。

   

    表 2,严重高钠血症的治疗和限制

    * 严重高钠血症是指血钠浓度超过 150mmol/l.在无尿液丢失水时，3ml/kg 量的无电解质液将会大约减低 1mmol/l 的血钠浓度。

    结论

    血钠浓度絮乱使细胞暴露于低渗或者高渗环境中。尽管所有细胞均受到影响，但是低钠血症和高钠血症的临床表现主要是神经系统上的症状；血钠浓度在任一方向的快速变化均会导致严重的、永久，甚至有时是致命性的脑损伤。由于脑组织使其适应于异常的血钠浓度水平，故慢性絮乱的过度纠正是有害的而且应该避免。