三、环境条件方面的原因

    1.给药途径 不同途径给药时药物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，体内过程也可能不同，从而能影响药物作用的质和量。例如，硫酸镁口服时吸收甚少，只起致泻作用；注射给药则可起抗惊厥作用。口服时药物吸收后首先通过肝，相当一部分药物被代谢而灭活，叫做首过效应；舌下给药则药物吸收后不经肝而直接进入血循环，不经过首过效应；药物吸收速率能影响血药浓度的高低和其升高的快慢，后者又间接影响药物的分布和消除，因此，吸收速率可以影响药物作用的强度和维持时间。

    2.时间药理学因素 许多生物学现象都有时间节律性。时间生物学（chronobiology）已知，从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等的时间节律，或者叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，时间（时辰）药理学（chronopharmaco1ogy）就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。

    时间（辰）药动学（chronopharmacokinctics）的研究表明，机体在不同时辰处置药物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛（消炎痛），如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20%，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20%。二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。

    机体对药物作用的敏感性也有时辰节律，例如，皮肤对组胺和过敏原（如灰尘）的敏感性在19时至23时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0时至2时之间。根据男青年实验资料，去甲肾上腺素之升压反应曲线在3时为谷，6-9时为峰。12时又为谷，21时又有一个峰，以后又渐下降。因此，降血压药的用量早晨应较中午为多。但另一方面，清晨时因血容量最低，因而血压也较低，故半衰期长的降血压药如胍乙啶在清晨时可能作用更强，甚至可引起**性低血压。激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。例如，内源性ACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，到上午6-8时达到最高，以后又渐降，直至年夜后又达最低点。另一方面，下丘脑和腺垂体对血中靶腺激素的负反馈抑制作用的敏感性也有节律性变化：生理条件下ACTH与皮质醇血浓度高时下丘脑和腺垂体对负反馈抑制的敏感性低，而此两者生理血浓度低时则对负反馈抑制的敏感性高。因此，在用糖皮质激素作替代疗法时早晨多应用全日剂量的2/3，下午用全目剂量的1/3。而在必须长程使用糖皮质激素治疗时，则采用早晨一次给药，或隔日早晨给药一次的疗法（隔日疗法），可以减轻对下丘脑－腺垂体一肾上腺皮质激素系统的负反馈抑制所引起的不良反应后果。用实验动物作药物毒性试验时，动物的生物节律也可影响实验结果。例如，用大鼠作苯**的毒性试验，在14时给动物190mg/kg，则动物全部死亡，而在23时至1时之间给同样剂量，则动物全部存活。与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以14时给药为最小。有的药物的毒性还有年节律现象，例如，***（E600）的毒性在6月份最大，9月份最小。时间（辰）节律对药物毒性的影响目前尚未发现有统一的规律性。但根据现有时间药理学资料，可以认为，如能依据药物作用的时辰节律来制订用药方案，则既可提高疗效，减少毒副作用，还可能节约药物。应该加强这方面的研究。

    3.连续用药 有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性（tolerance）。这种后天性耐受性产生的机制有多种：或者是由于诱导药酶而加速了药物的灭活和消除；或者是由于受体的向下调节而减低了药物反应；或者由于机体调节机制发生了适应性变化。多数药物连续用药时是逐渐产生耐受性的，但也有少数药物在连续用药时很快产生耐受，叫做快速耐受性。化学结构类似的几种药物之间，或作用机制相同的几种药物之间，有时有交叉耐受现象。少数结构完全不同的药物之间，如乙醇和**，也能产生交叉耐受。临床用药时要尽量防止耐受性的产生。

    病原菌对抗菌药物也能产生耐受，此时抗菌药物的疗效降低甚至消失，通常称为抗药性（resistance）。抗药性之产生可能是病原菌接触药物后未被杀灭，反而导致基因突变，或者在胞质体内产生抗药因子（R因子），由此成为抗药菌株，且能传给子代。抗药菌株感染是临床的一个棘手的问题。抗药菌株之所以能拮抗或耐受抗菌药的作用，其生化机制有下列几种可能：①细菌产生了能降解或灭活药物的酶；②改变了对药物的通透性，因而药物不易进入菌体；③菌体结构或其代谢途径发生了改变，从而避开或绕过了药物作用的环节，使药物不能发挥作用。因此，应用抗菌药时必须选择抗菌谱合适的药物，且必须使用足量，用够必要的疗程，以求彻底消灭病原菌。切忌随便应用，随便停药，以免产生抗药菌株，贻害社会。寄生虫也能产生抗药性，应用抗寄生虫病药时也拉注意。

    有些药物，主要是作用于中枢神经系统的药物，连续应用后可使人体产生药物依赖性（drug dependence）。典型的例子是**类药，**，**等，以及某些**。药物依赖性又可分为身体依赖性（physical dependence）和精神依赖性（psychic dependence），前者过去称为成瘾（addiction），不仅有强迫性的要求继续用药，以满足其特殊的欣快效应的行为，而且在停止用药时会出现特有的戒断综合征，使用药者极感痛苦，甚至危及生命。后者则用药者有强烈的连续用药欲望，和强迫性的用药行为，但停止用药时一般没有戒断综合征。药物依赖性是药物滥用（drug abusc）的重要原因。还须指出，人体对某些药物产生依赖性时可能并不对之产生耐受性，或者，只对药物的某些作习产生耐受，而对其他作用则否。对于可能产生依赖性和滥用的药物必须控制和慎用，以免造成药物滥用及相关的社会问题。

    4.联合用药和药物的相互作用    联合用药的目的有二：①利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应；②利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但是，如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。

    5.吸烟、嗜酒与环境污染问题    吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力，所以在新药临床试验或药代动力学研究时须挑选不吸烟者作受试者。嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。例如，乙醇有中枢抑制、血管舒张等作用，高浓度（大量饮酒）时还可使血钾降低，血糖降低，在应用相关药物时须加注意。乙醇还可因影响药酶（急性大量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导）而干扰药物作用。此外，环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。当然，这一类物质的影响因接触的时间、剂量以及方式，等而有不同，不可一概而论。但在一定场合也应适当予以考虑。