谜一样IgG4相关疾病，为何受到国际社会的关注和重视？
2019-03-18 16:44
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来源：爱爱医
作者：孙士礼
责任编辑：点滴管
[导读] IgG4相关性疾病发病机制不明，病理学表现疑似肿瘤，因临床谱广泛，涉及多个学科，易漏诊和误诊，逐渐得到了国际社会的关注和重视。
IgG4相关性疾病（IgG4-related-disease,IgG4-RD）是新认识的一种慢性系统性自身免疫性疾病。像谜一样一直存在，有很多问题期待解决。IgG4-RD病因未明。发病机制尚不清楚。临床表现无特异性，其独特的临床及病理学表现，疑似肿瘤，却不是肿瘤，逐渐得到了国际社会的关注和重视。IgG4-RD临床表现复杂多样，可涉及多个学科，临床易漏诊和误诊；IgG4-RD临床谱广泛，涉及众多临床专业科室，患者可能因不同脏器受累表现而首诊于不同专科门诊，也可能同时多种器官受累而被归为疑难杂症。有鉴于此，IgG4-RD，临床如何诊断？
图片来源：123RF
一、谜样疾病，诊断依据万变不离其宗
谈起任何疾病的临床诊断，不外病史、体征及辅助检查“三剑客”，IgG4-RD临床诊断也不例外。
1.详细的病史资料是诊断不可分割的重要组成部分
IgG4-RD不是一个单独的疾病，包括多种疾病，不同的IgG4相关性疾病谱可有不同的临床表现。症状因受累器官不同而异，胰腺、泪腺、唾液腺最常累及，也可见胆道、肝脏、肾脏、肺、淋巴结、甲状腺、心包、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、脑膜、眼周组织和皮肤等多器官系统受累，且多个器官受累常常不是同时出现[1]。询问病史时就要注意挖掘相关受累器官的临床表现，既往史、家族史等，力争全面还原临床实际，防止遗漏，为下一步诊断打下良好的基础。
2.仔细体检是诊断不可或缺的体征线索
体格检查反应临床基本功，是发现疾病信息的体征线索。体征因受累器官不同而异，胰腺、泪腺、唾液腺最常累及，应把握重点，兼顾其它，注意受累器官病变区域呈弥漫性、局限性肿胀增大似＂肿瘤＂样改变的特殊体征，防止遗漏视而不见的非特殊体征。为下一步诊断架好桥梁。
3.必要的辅助检查是诊断必不可少的信息内容
IgG4-RD患者血清 IgG4 细胞水平显著增高，受累组织和器官呈大量淋巴细胞和IgG4 阳性浆细胞浸润，同时伴有组织纤维化而发生肿大或结节性/增生性病变。除常规检查外，确诊需要依靠血浆IgG4水平的检查，或者病理检测IgG4阳性的浆细胞增高。因此，免疫球蛋白G检查和受累器官组织病理检测必不可少，是协助临床诊断的重要依据。
二、化难为易，熟悉IgG4-RD病情诊断方向不跑偏
IgG4-RD临床表现复杂多样，可累及全身各个系统，涉及临床多个学科，临床诊断的疑难性可想而知。但是我们只要熟悉病情，了解疾病的特征，就能做到胸中有数，把握诊断方向。该病具有如下临床特征：中老年易患，男性多见，起病较隐匿，高度异质性，临床谱广泛，包括多种疾病，症状因受累器官不同而异，胰腺、泪腺、唾液腺最常累及，也可见胆道、肝脏、肾脏、肺、淋巴结、甲状腺、心包、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、脑膜、眼周组织和皮肤等多器官系统受累，且多个器官受累常常不是同时出现[1]。临床表现多无特异性症状，往往与发病器官涉及相应表现为主诉，单个或多个器官受累、受累器官病变区域呈弥漫性、局限性肿胀增大似＂肿瘤＂样改变。特别提出，当临床上遇到影像科医生说是“肿瘤”，病理科医生却坚决否认“肿瘤”的囧况时，临床医生要高度警惕IgG4-RD。
三、疑难杂症，诊断思维最关键
IgG4-RD临床谱广泛，涉及众多临床专业科室，患者可能因不同脏器受累表现而首诊于不同专科门诊，也可能同时多种器官受累而被归为疑难杂症。对于“疑难杂症”严谨的临床思维是把握诊断方向的前提。临床思维离不开临床实践，通过对病史资料的去伪存真，临床资料的者分析，病程发展的正确思考，遵循辩证思维的诊断步骤，善于鉴别诊断，避开误诊、漏诊的思维误区，从而建立符合临床实际的诊断。疑难杂症的诊断过程，需要多方面协作才能完成。了解临床特征，结合临床资料，查阅相关文献，邀请多科室医师会诊，有助于提高诊断水平。
四、谜样疾病，诊断标准是纲领
查阅相关资料得知，目前在IgG4-RD国际诊治指南专家共识中，其综合诊断标准包括三条：临床检查显示1个或多个器官特征性地弥漫性/局限性肿大或肿块形成；血液学检查IgG4升高（>135mg/dl）；组织学检查显示大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化，且组织中浸润的IgG4+浆细胞与浆细胞的比值>40%，在高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个。三者皆有即可确诊，两者存在为可疑或可能。
具体参考标准如下[1]：IgG4-RD诊断主要依赖其组织病理学特征，IgG4 组织病理学特征：①大量淋巴浆细胞浸润；②席纹状纤维化 (storiform fibrosis )；③闭塞性静脉炎 (obliterative phlebitis )。其次标准是其组织内的 IgG4+细胞计数及 IgG4+/ IgG+细胞比例。
诊断标准：1. 一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现；2. 血清 IgG4 升高 浓度﹥135 mg/dl（1.35 g/L）；3. 组织病理学检查：（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化；（2）IgG4+浆细胞浸润：IgG4+/IgG+﹥40% 且 IgG4+浆细胞﹥10 个/HPF；1+2+3 确定诊断。1+2 很可能诊断（疑诊）。1+3 可能诊断（拟诊）。
2011年日本科研组公布的标准还有“满足（1）+（2）+（3），可确诊为IgG4-RD，但需排除Castleman 病、Wegener' 肉芽肿、结节病、恶性肿瘤等；若患者诊断符合但激素治疗无效，需再诊断；满足（1）+（3）则拟诊（probable）本病。满足（1）+（2）疑诊（possible） 该病。对于不能应用上述器官非特异性的广泛诊断标准的患者，可以应用器官特异性的诊断标准”等内容，操作性更好。
值得注意的是，IgG4-RD患者血清IgG4升高是该病的特征性表现[2]，而非特异性标志。因此，不能将之作为评估疾病活动及疗效的唯一生物学标志，而应结合其临床表现、组织活检、影像学特点[3]等综合考虑诊断。
五、激素治疗，疗效彰显是特征
因IgG4-RD对糖皮质激素治疗敏感[1，4]。故以激素治疗为首选，在无禁忌证的情况下，对于所有活动性、未治疗 IgG4-RD 患者，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物。（证据级别：2b，推荐级别：B）（详见：2015 年关于《IgG4 相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》声明）；出现耐药或复发时可考虑采用生物治疗或免疫抑制剂[4]。临床预后较肿瘤良好。
六、小结
谜一样IgG4相关疾病，疑似肿瘤，却不是肿瘤！尽管诊断比较困难，但是临床预后比较乐观。由于对该病认识的时间短，在其发病机制、诊断和治疗以及预后等多方面仍面临多种挑战，因此IgG-RD的研究任重而道远。作为临床医生，我们应提高对该病的认识水平及诊断能力，及时进行血清IgG4和组织病理学检查，广泛积累病例和经验，以减少患者不必要的手术和放化疗，减少漏误诊，使患者及早得到规范治疗，使病情得以控制，提高生活质量，改善预后。
参考文献
[1]胡南.IgG4相关性疾病的诊治.丁香园：2017-01-25
[2]耿聆，丁素玲.IgG4相关疾病临床病理分析及研究进展.诊断病理学杂志，2017,24（5）:379-381
[3]刘一帆，蒋瑾，张静，等.新定义IgG4相关疾病影像学表现与临床诊断新观念.实用医院临床杂志，2015，（2）：160-162
[4]胡彦，陈华，陈娟娟,等.IgG4相关性疾病的鉴别诊断与治疗.试验与检验医学，2016,34（4）:466-469
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