在我国，0～18岁人群占近1/3人口，包括新生儿期、婴幼儿期、学龄前期、学龄期和青春期，是生长发育最旺盛的群体。此年龄段人群，一方面由于各器官、生理功能尚未成熟，免疫功能较低，对外界侵袭的防御能力较差，比成人更易罹患疾病；另一方面由于药物代谢酶分泌不足或缺少，肾功能发育不完善，对药物的清除能力差；同时他们缺乏自主意识，当药物不良反应（ADR）发生时缺乏自我保护能力，因此他们更易发生药物不良反应（ADR）。我国每年有数以万计的失听儿童出现，其中60%以上为药物所致。一项涉及7个国家17个前瞻性儿童药物不良反应（ADR）观察报告的Meta分析显示，有2.09%的患儿因药物不良反应（ADR）住院，而这其中有39.3%危及生命；住院患儿中，药物不良反应（ADR）发生率为9.53%，其中12.29%为严重药物不良反应（ADR）；门诊患儿药物不良反应（ADR）发生率为1.46%。儿童药物不良反应（ADR）已成为全世界的公共卫生问题，因此，在儿童中开展药物不良反应（ADR）监测显得尤为重要。本文结合我院收集到的儿童药物不良反应（ADR）分析儿童药物不良反应及相关因素或避免药物不良反应（ADR）应做的工作，以期为临床医务工作者提供参考，提高用药的安全性。

    1  我院儿童药物不良反应（ADR）发生情况

    我院自1993年始开展药物不良反应（ADR）监测工作，至2007年12月共收到由医务人员报告的有关儿童药物不良反应（ADR）报表385份，占我院药物不良反应（ADR）总报表的10.7%（385/3615）。这些报表均经我院药物不良反应（ADR）评价专家组审评后报送北京市药物不良反应（ADR）监测中心。

    1.1  基本情况

    385例药物不良反应（ADR）中，男205例，女180例。最小为出生1  d的新生儿，最大18岁。其中新生儿20例，1月～2岁50例，2～5岁66例，6～12岁112例，13～18岁137例。既往有明确过敏史者65例，占16.9%。给药途径共有8种，其中静脉给药占49.9%（192/385），口服给药占42.1%（162/385）。

    1.2  药物不良反应（ADR）涉及的药物

    共涉及23个物种，居前三位的是：抗感染药200例，占52.0%；中枢神经系统用药80例，占20.8%；抗肿瘤药25例，占6.49%。

    1.3  药物不良反应（ADR）累及系统器官分类

    409例次药物不良反应（ADR）共累及15个系统器官，其中前4位为：皮肤损害262例次，占64.0%，表现为各种类型的皮疹；全身性损害47例次，占11.5%，表现为过敏性休克、发热、呼吸困难、胸闷、憋气、短时意识丧失、面部潮红等；胃肠及肝胆系统损害32例次，占7.8%，表现为恶心、呕吐、腹痛、肝功能损害等；泌尿系统损害20例，占4.9%，表现为血尿和间质性肾炎。

    1.4  药物不良反应（ADR）严重程度、因果关系及转归

    根据我国药物不良反应监测中心的药物不良反应（ADR）严重程度、因果关系判断标准进行评价。严重程度：重度39例，中度322例，轻度24例。因果关系：肯定80例，很可能192例，可能111例，可能无关2例。转归：自愈20例，治愈274例，好转73例，有后遗症13例，死亡1例，不详4例。

    2  儿童易感因素

    2.1  生理特点

    儿童处于生长发育阶段，许多脏器（如心、肝、肾）及神经系统发育尚不完全，对药物极为敏感。此外，不同年龄段儿童的身高、体重、体表面积不同，且随着年龄增长各系统器官的功能逐渐成熟。因此，不仅儿童与成人的药代动力学有很大的差别，而且不同年龄段儿童的药代动力学也有差别。

    新生儿、婴幼儿血脑屏障发育不成熟，且其血浆蛋白如白蛋白、α1-酸性糖蛋白的数量较成人少，因此，药物易通过血脑屏障直接作用于中枢神经系统而导致神经系统不良反应。如1例出生17 d的男婴因新生儿黄疸口服苯巴比妥，服药4 d后患儿出现嗜睡，经查精神反应极差，呼吸浅慢且不规则，四肢肌张力减低，两侧瞳孔均缩小，对光反射迟钝，测苯巴比妥血药浓度为64.73 μg/mL，立即停药，经给予相应治疗后患儿恢复正常。此外，在成人不易透过血脑屏障的药物如多潘立酮在婴幼儿也易引起中枢神经系统不良反应。

    2.2  过敏史

    研究显示，是否发生药物过敏与机体因素密切相关。亲代有过敏史者，药物过敏的发生率约比亲代无过敏史者高1倍。本人有其他过敏史者，药物过敏的发生率较无过敏史者高4～10倍。我们所收到的药物不良反应（ADR）中，16.9%（65/385）的患儿有药物过敏史，其中21例（32.3%）是在应用与既往过敏药物同一类的药物时出现不良反应。如1例出生3个月的男婴，既往对氨苄西林过敏，因骨髓炎给予阿莫西林/克拉维酸静脉滴注，次日患儿全身出现皮疹，停药后皮疹消退。1例14岁男孩，既往对多种药物过敏，其母为高敏体质，因化脓性扁桃体炎给予鱼腥草注射液静脉滴注，用药5 min后患儿出现憋气、面色潮红、双上肢皮疹，随后出现口唇紫绀、血压降低，临床考虑为过敏性休克，立即停药，给予相应治疗后逐渐缓解。

    医护人员在用药前应详细询问患儿的过敏史，将其过敏史详细记录在病历上并告知家属，以避免再次应用该类药物而引起不良反应。对于高敏体质患儿，用药时应密切观察，如出现不良反应应立即停药，及时处理。

    2.3  给药途径

    静脉给药是儿童常用的给药途径，对505位患儿家长进行的儿童安全用药认知度调查显示，多数调查对象认为通过静脉滴注给药疗效好而且快。在儿童药物不良反应（ADR）中，经静脉给药占39.1%～72.7%。在严重药物不良反应（ADR）中，经静脉给药占84.4%（27/32）。

    在我们所收到的药物不良反应（ADR）中，经静脉给药者占49.9%，在严重药物不良反应（ADR）中，经静脉给药者占30.8%。如1例15岁男孩，因腹痛呕吐给予头孢曲松静脉滴注，给药3 d后患者出现皮疹，随后血肌酐升高，根据临床症状与体征及肾活检诊断为急性间质性肾炎，停药并给予相应治疗后患儿病情好转。

    近年来，儿童经静脉输液途径给药呈上升趋势。本文数据显示，药物不良反应（ADR）多在静脉给药时出现。WHO将注射液人均用药次数作为评定合理用药的重要指标之一。因此，建议儿童临床用药时，在不影响治疗效果的前提下能口服不肌肉注射、能肌肉注射不静脉滴注。

    2.4  被动服药

    绝大多数药物均可被动扩散进入乳汁，乳母服药剂量大小及疗程的长短都直接关系到乳汁中的药物浓度。乳儿饮用了含有药物的乳汁可能会影响其正常的生理功能，甚至产生药物不良反应（ADR）。在我们所收到的药物不良反应（ADR）报告中有3例为被动服药所致。如1例出生20 d男婴，其母因上呼吸道感染口服头孢氨苄，停药1 d后继续哺乳，男婴在吃奶23 h后躯干部出现红色充血性皮疹，随后泛发全身，停止哺乳并给予扑尔敏口服后患儿皮疹消退。

    2.5  家长对药物不良反应（ADR）的认知程度

    家长是儿童身心健康的呵护者，他们对药物安全的认知度直接关系到孩子的健康。在对505位患儿家长所做的调查中发现，97%的家长不知如何观察孩子服药后是否发生不良反应，55%的人认为中药比西药安全。当医生为患儿开药时，90%以上的家长会要求医生开中药。人们通常认为中药是植物和动物药，性平和且毒性小。然而，药物的两重性决定了中药在治病的同时也可能致病，其中具有代表性的有：比利时发现的马兜铃酸肾病；日本发现的小柴胡汤致间质性肺炎；美国发现的麻黄及麻黄碱制剂引起中风、失眠、肝炎等多系统不良反应。我们收到的16例中药所致药物不良反应（ADR）均为中、重度损害，其中重度损害4例，2例留有后遗症。如1例9岁女童，因过敏性紫癜服用土三七煎剂治疗，在服药过程中出现呕吐，自觉乏力且渐加重，随后巩膜渐黄染，尿呈深黄色。经查：ALT 25 U/L，AST 110 U/L，TBiL 54.9 μmol/L，DBiL 24.4 μmol/L，TBA 77.6 μmol/L，24 h Ccr 39 mL/min。临床诊断为药物性肝损害和药物性肾损害，停药并给予相应治疗后患儿情况渐好转。

    此外，有些家长治病心切，在常规剂量还未发挥作用时，自作主张盲目加大剂量而出现药物过量或中毒。1例2岁女童，因咳嗽超量服用氯哌斯汀200 mg，服药1 h后出现精神萎靡、轻度嗜睡，随后全身肌肉紧张、颤抖，立即洗胃输液后上述症状消失。

    3  药物因素

    3.1  药物剂型

    目前市场上消瘦的药物中，儿童专用剂型不到10％，而我国患病儿童的比例占总患病人数的20％左右，生产儿童用药的厂家很少。儿童使用成入药物由于剂量分割不准确、因剂型被破坏而改变药物的稳定性和在体内的药代动力学特征，不仅难以使药物发挥最佳疗效而且增加了药物不良反应（ADR）发生的可能性。儿童用药剂型少可能是由于临床研究中，儿童用药剂量没有可供查询的资料使得研发困难所致。因此国家应给予适当的政策倾斜，鼓励药厂开发儿童剂型，特别是针对不同年龄儿童需要的药物新制剂、新剂型的开发，以满足儿科临床治疗的需要。

    3.2  药物说明书

    药物说明书应包含安全使用药物的全部信息，是指导医生和患者安全用药的依据，并具有医学、药学和法律上的意义。对550份药物说明书的调查显示，仅47.6%标注有儿童用法用量，有的虽有标示但不明确，如标注“儿童用量酌减”或“遵医嘱”等模糊词句。长期以来，小儿剂量只能根据体重、体表面积或年龄等将成人剂量缩小，这是致药物不良反应（ADR）发生的潜在因素之一。出于安全考虑，临床很少选用儿童作为健康志愿者进行药代动力学研究是造成儿童用法用量缺失的主要原因。

    对药物说明书的理解也与药物不良反应（ADR）密切相关。抽样调查显示，60％的被访者能读懂药物说明书，15％的被访者仅能读懂说明书中不足20％的内容。约有1/3的儿童药物不良反应（ADR）是未认真阅读说明书所致。

    4  药师在减少或避免儿童药物不良反应（ADR）中应做的工作

    随着药学工作模式的改变，药师正在从以药物供应为中心转向以患者为中心，从而保证患者用药安全有效。药师可以通过以下几项工作来尽可能减少或避免药物不良反应（ADR）的发生。

    4.1  认真审核处方

    审核处方包括：审核患儿的年龄防止“岁”和“月”的混淆；审核用量是否合适；审核药物之间是否存在相互作用；审核是否为儿童慎用或禁用药物等。

    4.2  详细介绍药物的具体使用方法及注意事项

    药师不仅应认真审核处方，对存在问题的处方请医生进行修改，而且应指导患儿及其家长如何正确使用药物。如肠溶片不可掰开、压碎服用，胶囊剂要整粒吞服；如何使用喷雾剂、滴眼剂等各种剂型；哪些药物不能与牛奶果汁或其他食物同服；哪些药物应饭前、饭后、空腹或睡前服用等。

    4.3  开展治疗药物血药浓度监测

    对于一些治疗窗口窄的药物，药师可通过测定患儿血药浓度，计算药代动力学参数。根据患儿临床特点设计个体化给药方案，从而使药物疗效达到最高、不良反应降至最低。

    4.4  开展对患儿家长安全用药的教育

    家长是孩子的监护人，他们对药物的了解程度直接关系到孩子的健康。因此，药师通过对家长开展药物安全教育可以适当减少药物不良反应（ADR）的发生。如告知家长在孩子服药后如何观察药物不良反应（ADR）；常见药物不良反应（ADR）有哪些表现；如何正确贮存药物；应将药物放在孩子接触不到的地方等。

    5  结语

    儿童是祖国的未来，要提高儿童用药疗效、减少药物不良反应（ADR）的发生，需要**、生产企业、医药护人员共同关注，并努力各司其职。（儿童药物不良反应及相关因素 梁雁，鲁云兰)