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Dravet综合征的临床诊治进展

2012-07-16 08:48 阅读:8237 来源:胡景伟,周忠蜀 责任编辑:潘乐乐
[导读] Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)又称婴儿严重肌阵挛性癫痫,是一种少见的主要由遗传因素引起的进行性癫痫性脑病,发病率约为(0.5~4)万,占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。Dravet综合征(DS)具有发病年龄早,发作类型多样,发作频率高,智能损害严重,药

    Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)又称婴儿严重肌阵挛性癫痫,是一种少见的主要由遗传因素引起的进行性癫痫性脑病,发病率约为(0.5~4)万,占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。Dravet综合征(DS)具有发病年龄早,发作类型多样,发作频率高,智能损害严重,药物治疗效果差等特点。本文主要将Dravet综合征的临床诊治进展进行综述。

    一、Dravet综合征(DS)的病因

    1. 钠离子通道病变:电压依赖性钠离子通道由1个α亚单位和2个β亚单位组成,在神经元动作电位的产生和扩散中起到重要的作用。α亚单位包括4个同源区域,每1个区域又有6个跨膜片段(S1~S6),其中S4为电压感受区,S5、S6及其之间的环为门控区。α亚单位在细胞膜中的4个区域相互关联,形成1个钠离子可以通过的孔。神经元电压依赖性钠通道α1亚单位(voltage-gated sodium channelαl-subunit,SCN1A)基因突变是Dravet综合征(DS)最常见的遗传因素。SCN1A基因位于染色体2q24上,和编码钠离子通道α2亚单位、α3亚单位的基因SCN2A、SCN3A组成1个基因簇,编码钠离子通道的α亚单位。SCN1A蛋白编码区,特别是门控区的突变可引起钠离子通道通透性和导电性的变化,导致细胞的兴奋性增强,使神经元在微小的刺激下发生放电,导致癫痫发作。现已证实SCN1A基因的突变包括无义、错义、缺失、插入、剪切、截断、同义和移码突变等多种类型。

    Hattori等的研究显示在46例Dravet综合征(DS)患者中38例出现SCN1A基因突变,约半数为错义突变,其余为无义突变和移码突变,其中1例患者检测到10号外显子缺失,Striano等报道的58例Dravet综合征(DS)患者,35例出现SCN1A基因突变,以截断和错义突变为主。邱建敏等报道在46例进行SCN1A基因检测的Dravet综合征(DS)患儿中,36例存在SCN1A基因突变,包括错义突变18例,无义突变11例,移码突变8例,剪切部位突变5例,同义突变2例及大片段缺失2例。除此之外,国内学者还发现在SCN1A基因编码区没有突变的Dravet综合征(DS)患者,5′-非翻译区外显子出现一个杂合点突变166.642.520G>A,5′-非翻译区的外显子可在培养细胞中增强SCN1A基因启动子活性,对SCN1A基因的表达调控可能起着重要的作用,因此,该突变位点有可能影响到SCN1A基因的表达。

    2. 疫苗接种:一般人群中,只有少数儿童在接种疫苗后出现抽搐,接种百白破疫苗后热性惊厥的发生率为(6~9)/10万,接种麻疹疫苗后热性惊厥发生率(25~34)/10万。有学者回顾性对70例有SCN1A基因突变的德国和澳大利亚籍Dravet综合征(DS)患者进行分析。19例患者在接种疫苗后出现抽搐发作,其中的11例患者在接种疫苗后2~3 d出现抽搐。在因为抽搐时间长或癫痫持续状态而入院的8例患者中,接种灭活疫苗者7例,减毒疫苗者1例。这些疫苗包括百白破疫苗、麻疹疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗。但这些患者存在共同的发病基础是均有SCN1A基因突变,即使无疫苗接种,这些患儿仍是患Dravet综合征(DS)的高危人群。不考虑SCN1A基因突变这一高危因素,Zamponi等发现在8例Dravet综合征(DS)患儿,仅1例在接种疫苗1 d发生抽搐,5例抽搐发生在接种疫苗90 d内,2例患儿抽搐距接种疫苗时间超过90 d。

    3. 危险因素:有研究对出生后1年内出现热性惊厥的96例(Dravet综合征(DS)组46例,非Dravet综合征(DS)组50例)患儿进行分析,根据优势比和P值,对每个可能的危险因素进行评分:总发作次数≥5次、发作时间延长、单侧抽搐为3分;初发年龄≤7个月、热水诱发抽搐(40~42 ℃热水浴数分钟后出现全面性发作或单侧抽搐)、SCN1A基因截断突变为2分,局灶性发作、肌阵挛发作和SCN1A基因错义突变1分。结果显示热性惊厥年龄<7个月,总惊厥次数>5次,抽搐时间>10 min与Dravet综合征(DS)明显相关。其他高危因素包括半侧惊厥、部分性发作、肌阵挛发作和热水诱发的发作,而性别和家族史与Dravet综合征(DS)发生危险无关。

    二、Dravet综合征(DS)的临床特点

    患儿出生时往往正常,1岁内起病,发病年龄在2~10个月,部分患儿有癫痫和(或)热性惊厥家族史,最初可表现为由发热诱发的长时间的全面性或一侧性惊厥发作,脑电图表现可正常,此时常被诊断为热性惊厥。1~4岁后患儿逐渐出现无热惊厥,发作形式多样,以肌阵挛为主,可有不典型失神发作和部分性发作。一半以上患儿出现癫痫持续状态,多出现在6~18个月。发病后出现进行性精神运动发育落后或倒退,尤其是语言发育迟缓。国内学者认为,Dravet综合征(DS)患儿在出现无热惊厥后的整个病程中均持续存在热敏感性,诱发因素包括发热、洗热水澡和疫苗接种。神经系统查体可见共济失调、锥体束征及痉挛性瘫痪。

    临床上将具有与Dravet综合征(DS)相似特点但不伴有肌阵挛癫痫和非典型失神发作定义为临界Dravet综合征(DS)。日本学者报道在学龄期及以后年龄阶段,临界Dravet综合征(DS)的临床过程和结局与典型Dravet综合征(DS)相似,临界Dravet综合征(DS)患者的SCN1A基因的突变频率也很高。

    三、Dravet综合征(DS)的辅助检查

    1. MRI:Striano等报道58例Dravet综合征(DS)患者,13例MRI异常,8例表现为脑皮质萎缩,其中3例伴有脑室异常,1例小脑萎缩,1例脑白质高信号,3例脑室扩大,1例海马硬化,1例局灶脑皮质发育不良。MRI异常容易在SCN1A基因突变患者出现,但常与癫痫持续时间和抽搐年龄无关。国内学者研究报道41例行MRI检查的Dravet综合征(DS)患儿中7例有异常发现,包括海马硬化或发育不良3例,轻度脑萎缩3例,脑白质脱髓鞘改变伴海马硬化1例。

    2. 脑电图:患儿1岁以内的脑电图记录中,绝大多数正常,无癫痫样放电,随年龄和发作类型的变化,EEG异常放电的部位、放电频率可发生变化。1岁以后随着年龄的增长和多种发作类型的出现,患儿脑电图背景活动逐渐恶化,主要表现为清醒期双侧中央、顶区为主的5~7 Hz的θ节律长程发放,也可有阵发性高波幅θ或δ活动。在1~3岁,背景异常率逐渐增加,但大部分间期脑电图没有或很少有癫痫样放电。癫痫样放电出现率随着年龄的增长,同一患儿的同一次记录中可同时有广泛性和局灶性或多灶性放电。

    3. 代谢筛查:研究显示血乳酸、丙酮酸测定及尿氨基酸、有机羧和脂肪酸分析无异常。

    四、Dravet综合征(DS)的治疗

    Dravet综合征(DS)属于难治性癫痫,对所有抗癫痫药物均不敏感。单一作用于钠离子通道药物如拉莫三嗪、卡马西平,可使患儿发作加重,可能与这类药物抗癫痫作用的主要机制是阻滞钠通道,因而在钠通道功能异常时无法发挥作用,甚至可能进一步加重钠通道异常从而加重癫痫发作。有多重作用机制或作用于钠离子通道以外的药物可有一定疗效,且多需要联合应用两种或以上抗癫痫药物如丙戊酸、托吡酯、左乙拉西坦等,但治疗效果均不甚理想。除抗癫痫药物治疗以外,还有以下几种治疗方法。

    1. 生酮饮食:生酮饮食中脂肪与碳水化合物初始比例为4∶1,逐渐调节饮食中二者比例,使尿酮体维持在80~160 mmol/L,并且无体重变化。Caraballo等回顾分析1990~2004年的52例Dravet综合征(DS)患者,随访2~12年,其中20例在抗癫痫药物基础上加用生酮饮食。在饮食治疗开始之前,所有患者均有1种以上的发作形式:2种发作形式5例,3种13例,超过3种2例。在13例应用生酮饮食治疗至少1年的患者,9例患者治疗前脑电图表现为广泛性、对称或非对称性多棘波或多棘慢波,4例多灶性棘波或棘慢波,治疗后所有患者脑电图异常均出现改善。2例患者发作完全缓解,其中1例脑电图完全正常,另1例表现为孤立的多棘慢波;8例患者发作频率减少75%~99%,其中7例脑电图表现为偶发孤立的多棘慢波或棘波,1例正常;3例患儿发作频率减少50%~74%,睡眠期脑电图异常缓解60%~80%(睡眠时定量测定脑电图记录到的阵发性异常放电的变化)。在生酮饮食治疗无效的患者和不能耐受治疗的患者,脑电图异常未见缓解。此外,生酮饮食还能改善患者生活质量,减少抗癫痫药物种类。

    生酮饮食的作用机制:酮体直接造成酸性环境、细胞内外水分丢失,改变大脑的能量来源和利用,增加脑内γ-氨基丁酸含量,改变水电解质平衡,使大脑异常放电减少。对难治性癫痫患者,联合托吡酯和生酮饮食具有较好的疗效,但应注意有发生代谢性酸中毒和肾结石的危险。建议对难治性癫痫患者,当3种足量抗癫痫药物无效时考虑生酮饮食治疗。

    2. 二氧苯庚醇(Sti**entol):Inoue等进行了一项二氧苯庚醇辅助治疗Dravet综合征(DS)的多中心开放性研究,纳入标准:>1岁、应用至少一种抗癫痫药、每月发作超过4次。主要应用的抗癫痫药物包括:丙戊酸钠、氯巴占、溴、唑尼沙胺、苯巴比妥等。对最终纳入的23例患者进行分析发现,治疗早期,全面性强直阵挛发作减少超过50%的占61%,包括2例完全缓解,晚期48%的患者发作频率减少超过50%。癫痫持续状态或丛集性发作频率明显减少者6例(1例完全缓解),10例抽搐时间缩短,3例清醒时发作减少,4例行为和认知得到改善。另外一项随机双盲、安慰剂对照和添加到氯巴占和丙戊酸钠试验中观察了其在21例Dravet综合征(DS)中的疗效,结果显示:15例患者的发作频率在第2个月较基础期减少50%以上,其中9例发作消失,而安慰剂组20例中只有1例发作减少。

    3. 迷走神经刺激术:Zamponi等进行的应用迷走神经刺激术治疗Dravet综合征(DS)的研究显示,与治疗前相比较,治疗后3个月抽搐频率减少12%,6个月时减少6%,12个月时减少31%。1年以后发作频率减少50%~79%的4例,发作频率减少50%以下的1例,无改善的3例。

    4. 丘脑前核深部刺激术:Andrade等报道2例丘脑前核深部刺激术治疗的Dravet综合征(DS)患者,2例患者的抽搐次数均较治疗前减少。1例初次发作为部分性发作的Dravet综合征(DS)患者19岁时接受治疗,在刺激时症状明显改善,发作频率逐渐减少,另1例以全面性发作为初次表现的34岁患者未表现出即刻效果,但发作次数逐渐减少。

    5. 其他:有学者报道静脉注射免疫球蛋白对本病有效。

    五、Dravet综合征(DS)的预后

    本病预后较差。几乎所有患儿都有认知损伤,Ragona等对影响Dravet综合征(DS)患儿认知的可能危险因素进行回顾分析,结果显示认知损害的严重程度与初次抽搐发生年龄、3岁以内出现失神和肌阵挛、癫痫持续状态的次数均无明显的相关性;在有无SCN1A突变和各突变类型间认知损害程度也无明显差异


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