透明质酸（hyaluronic acid,HA）受体CD44是一类重要的黏附分子，与肿瘤转移的关系十分复杂，本文通过探讨CD44在肿瘤转移中所起的作用及CD44与宫颈癌的相关研究，认为CD44可作为宫颈癌早期诊断及预后评估的生物学指针。

    1、CD44的主要结构

    CD44是分布广泛的单链膜表面糖蛋白，可赋予肿瘤细胞很强的侵袭及迁移行为。其基因位于人类第11号染色体短臂上，分为：
    （1）CD44标准体（CD44s）体，成熟CD44s胞内C-端结构域可通过锚蛋白或ERM复合体（ezrin/radixin/moesin complex）与细胞骨架相连。
    （2）CD44拼接变异体（CD44v）。CD44v在胞膜外靠近跨膜结构域处插入了V编码肽段，提供了与配体的结合位点。正常组织以表达CD44s为主，肿瘤组织CD44s表达可增高，并可丰富表达CD44v。Screaton认为CD44膜外成分的变异与细胞黏附及导向作用有关，胞内分子尾部与活化T淋巴细胞的潜在作用有关，胞内分子长度可调节蛋白激酶A/C的位置，影响细胞信号传递。

    2、CD44与肿瘤的研究

    2.1CD44与肿瘤的发生、生长、发展的研究
    CD44在肿瘤发生发展中的作用已被证实。Gunthert等首先发现无转移能力的癌细胞只表达CD44s，有转移能力的癌细胞能表达CD44s和CD44v;将CD44v-cDNA转染非转移癌株模型鼠，可使其获得转移能力，认为CD44s与CD44v的表达失衡与肿瘤有关。用抗CD44v的抗体预先处理细胞，显示鼠癌细胞的转移潜能被终止。CD44s-Ig是一种融合蛋白，具有竞争性结合HA而抑制CD44s的作用；通过注射CD44s-Ig，与肿瘤细胞接种裸鼠，发现实验性肺转移能力显著降低，证实CD44s是肿瘤细胞在原位和转移灶生长所必须的。Yahyaoui等发现有侵袭潜能的肿瘤细胞其CD44H表达增强，认为CD44可作为判断肿瘤患者预后的指针。Fujita发现CD44还具有抗肿瘤细胞凋亡的作用；而CD44的变异可能与ras癌基因激活有关。

    2.2CD44与肿瘤细胞的黏附
    CD44v可与内皮细胞表面的硫酸类肝素（HS）结合，破坏正常细胞，促进血栓形成；将CD44v2-10种植在不表达CD44v2-10的SCID（严重混合型免疫缺乏）鼠，发现肺转移明显增高。肿瘤细胞也可通过胞膜上的CD44与细胞外基质的HA结合，锚定在宿主细胞外基质。某些CD44（如含v10的CD44）增强了肿瘤细胞间的黏附，使肿瘤细胞更易在循环系统中存活并着床，并使细胞间、细胞与ECM间的黏附力下降，为浸润转移奠定基础。CD44还可直接促进肿瘤细胞与内皮细胞黏附，表达CD44v6的肿瘤细胞更易进入淋巴和循环系统，发生脉管浸润及远处转移。Fonseca等认为CD44v与肿瘤基质浸润和淋巴结转移密切相关。选择性剪接、翻译后修饰和CD44聚集的状态，也影响CD44配体的结合，与细胞的黏附能力有关。
    通过CD44单抗或透明质酸片段引起CD44的交联，可显著提高整合蛋白LFA-1的表达，并诱导其活化，LFA-1对白细胞黏附于内皮细胞及穿出血管进入组织中起重要作用。CD44还可作为肝细胞生长因子/扩散因子（HGF/SF）的共受体，通过与HGF结合，促进信号传导，进一步引起LFA-1的活化。Shimabukuro认为HGF/SF主要是由基质细胞产生，通过减少肌动蛋白等的表达，可增强宫颈鳞癌向基质侵袭的能力。

    2.3CD44与细胞外基质的降解
    许多恶性肿瘤中HA的合成分泌显著升高，CD44的表达同时也上调，两者结合后，经内吞作用进入溶酶体降解。Calikoglu指出CD44可通过降解HA，这种细胞外基质（extracellar matrix，ECM）中含量丰富的基质，促进肿瘤细胞的侵袭。血管壁周围HA降解，使肿瘤细胞更易进入循环系统。高分子量的HA可与周围结缔组织形成间隙，促进细胞的侵袭，当新的HA合成时，这些高分子量HA被降解，由降解后的低分子量HA刺激胶原合成及内皮细胞移动、增殖，最后合成新生毛细血管。近来发现CD44对基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表达和活化也有影响。MMPs是人体内一组降解ECM的主要酶系，几乎能降解ECM的所有成分。CD44v可激发活体细胞内某些信号的传导，使肿瘤细胞分泌MMPs，加速ECM降解，有助于肿瘤侵袭与转移。CD44可以诱导MMP-2分泌及其mRNA含量的增加，增强再重建基膜上的侵袭能力；与CD44结合的MMP-9促进了胶原的降解，干扰CD44与MMP-9结合，　可抑制肿瘤的侵袭。CD44与MMP-9的结合受到CD44的许多配体，如HA和一些抗体诱导，使MMP-9的活性集中于细胞—基质的作用位点，也使MMP-9避免接触组织金属蛋白酶抑制剂而失活。

    2.4CD44与肿瘤细胞的运动
    CD44的胞内结构域通过ERM（代表ezrin radixin moesin三种蛋白质）家族与肌动蛋白相互作用，　Eugene指出CD44/ERM复合物的形成，　受Rho（细胞骨架重排中关键的信号分子）调控。而CD44分子氨基酸末端细胞外区域能和ECM相互作用而调节肿瘤细胞的构象、分布及运动，或ECM被水解，或由TPA诱导CD44裂解，　均可造成旧的黏附解体，使细胞向前运动；CD44的裂解还受到不同因子的调控：如Ca2+内流和丝氨酸蛋白酶抑制因子都可增强CD44的裂解，Rho家族蛋白中的Rac和Rho分别可增强和抑制CD44的裂解。

    3、CD44与宫颈癌的相关研究

    Wobus等发现CD44有助于宫颈癌的发生发展和癌转移。Darai等认为随着CIN分级升高，CD44v6表达增加。Ibrahim等认为CD44v5可作为CIN的标志物。Ayhan研究显示CD44v6阳性比阴性者预后差，认为CD44v6表达与脉管浸润转移密切相关，是早期宫颈癌一个独立的预后因素。Kainz提出表达CD44v6的宫颈鳞癌患者更易发生盆腔淋巴结转移，且生存率下降，无盆腔淋巴结转移患者中，CD44v6表达阳性者较阴性者预后明显差。另一值得注意的变异型CD44v7和CD44v8，在正常宫颈上皮中表达缺失，随着癌变的发展，阳性率逐渐升高，浸润癌阳性表达率为100%，提示其可能成为宫颈癌早期筛查和早期诊断的指标。

    Speiser认为CD44v6与宫颈癌的发生和转移密切相关，可作为早期的独立预后因素。Gorham等认为CD44的表达有助于宫颈癌最微小范围浸润的早期诊断。Lu发现在宫颈腺癌的原位癌及浸润癌中CD44s弥漫表达，且浸润癌比原位癌明显高表达，几乎所有的原位癌与浸润癌CD44v9均增加，仅较少的浸润癌表达CD44v4和CD44v6，而原位癌几乎不表达，认为宫颈上皮的癌变与CD44s和几种CD44v表达的量变和质变有关。

    Tokumo指出CD44v6表达可能与宫颈癌的浸润和转移无关。Callagy和Saegusa等均认为在宫颈癌的发展过程中，CD44v6表达呈下降趋势，CD44v6尚不能作为预后指针。Kohlberger认为CD44v5与CIN的病理分级呈负相关，CD44v5抗原决定簇的丢失在CIN向恶性转变过程中起一定作用。Dellas等发现在宫颈癌的发展过程中，CD44s和CD44v4的表达逐渐降低。Davidson发现CIN组织类型高的患者有>50%出现CD44表达下降，认为此种现象与细胞黏附特性损失有关。Costa等认为术前检测宫颈癌患者CD44v6的表达有助于选择更合适的化疗药物。

    4、结语

    肿瘤的侵袭与转移是一个复杂的连续过程，目前CD44和宫颈癌的研究结果虽有差异，但均表明CD44在宫颈癌的早期发生中发挥了一定的作用，相信检测CD44将成为宫颈癌预防、早期诊断、判断预后和寻找早期终止疾病进程的新指针。