2015年6月12——14日，第三届海峡乳腺论坛暨第五届福建省乳腺论坛在福州隆重召开。12日下午，在大会“**主席论坛”上，中山大学肿瘤防止中心的林桐榆教授作了一场题为《2015年ASCO大会主题报告及相关思考》的报告。林教授用诙谐幽默，简单易懂的语言为我们回顾2014年ASCO大会报告及其启示，同时讲解了今年的ASCO大会报告内容，和根据这些研究所带来的思考。整理如下：
 

    回顾2014年ASCO大会报告

    Abstract LBA1:比较依西美坦联合卵巢功能抑制与他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的随机研究。

    Abstract LBA4:比较为期一年的不同抗HER2治疗，拉帕替尼单药、曲妥珠单抗单药、曲妥珠单抗后序贯拉帕替尼或曲妥珠单抗联合拉帕替尼辅助治疗HER2阳性EBC的IIII期研究ALTTO（BIG 02-06）研究的首次结果。

    Abstract LBA3:FOLFIRI或mFOL**6联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC（CALGB/SWOG 80405）。

    Abstract LBA2:比较内分泌治疗与单纯抗雄药物治疗广泛性疾病前列腺癌的随机研究（E3805）。

    启示：14年Abstract LBA1的研究结论提示，依西美坦卵巢功能抑制剂效果要优于他莫昔芬抑制。Abstract LBA4研究提示，新辅助治疗的结果不一定优于辅助治疗，因为在该项研究中拉帕替尼+曲妥珠单抗序贯治疗或同时治疗HER2阳性早期乳腺癌没有明显的优势。Abstract LBA2研究显示，前列腺癌在内分泌治疗可以联合化疗效果会优于单纯内分泌治疗。在转移性结直肠癌一线治疗方案上，争议一直存在，Abstract LBA3研究提示在转移性病人中，FOLFIRI或mFOL**6联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗效果差不多。

    聚焦2015年ASCO大会报告

    Abstract LBA1:nivolumab（Nivo）单独或联合ipilimumab（IPI）与IPI单独治疗初治晚期黑色素瘤治疗的III期多中心临床试验T细胞活化需要两个信号，第1信号来自T细胞抗原受体（TCR）与抗原肽-MHC复合物的结合，为抗原特异性的；第2信号即协同**信号，由T细胞上粘附分子的受体与抗原提呈细胞（APC）上相应的配体结合，为抗原非特异性的。CD28/CTLA-4与其配体B7-1、B7-2的结合为T细胞活化所必需的协同**通路，CD28-B7家族的CD28和ICOS可传递协同**（阳性）信号；而CTLA-4和PD-1则传递抑制性（阴性）信号。癌细胞可能利用“调节子（regulator）”途径，如检查点（checkpoint）途径，逃避机体免疫系统，保护肿瘤免受免疫攻击。PD-1表达于活化的T细胞，记忆性T细胞和调节性T细胞，通过与PD-L1/L2结合，下调细胞活性。肿瘤细胞表达PD-L1,可导致肿瘤细胞自身防御，预后差。

    Nivolumab是一种单克隆抗体，与PD-1受体相结合并阻断其与PD-L1、PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介导的对免疫应答的抑制，其中包括抗肿瘤免疫应答。14年12月份，FDA加速批准了nivolumab（Opdivo,Bristol-Myers Squibb）用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。今年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。

    Nivolumab的治疗剂量范围是0.3mg/kg——10mg/kg,在该项试验设计中，nivolumab单用，联合使用的剂量是不同的，分别为3mg/kg和1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg,这样两条通路联合起来对患者疗效相对平衡，特别是以后的PD-L1表达检测。通过这项试验可以看出，在初治的转移性黑色素瘤中，与IPI比较，NIVO或NIVO+IPI明显改善了PFS和ORR;NIVO+IPI与NIVO比较，也提高了ORR,延长了PFS,但是PDL1-表达≥5%的患者中，尽管联合治疗组的ORR较高，但两组的PFS相似；联合治疗组3/4级的AE达55%;NIVO单用的毒性明显低于IPI;基于以上结果，NIVO+IPI可能只推荐与PDL1-表达<5%的患者中。

    思考：抗PD-1/PD-L1药物哪个更好？目前无答案。

    现在市场上已经上市或正在研发的PD-1药物有Nivolumab/BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538（人源性IgG4,BMS）；Pidilizumab/CT-011（人源性IgG1,CureTech）；MERI0680/AMP-514（阿斯利康）；Pembrolizumab/MK-3475（人源性IgG4,默克）。PD-L1药物包括BMS-936559/MDX-1105（人源性IgG4,BMS）；MPDL3280A（基因泰克/罗氏）；MED14736（Fc-修饰人源IgG1,阿斯利康）。Nivolumab和Pembrolizumab都已经上市，疗效基本差不多，毒性也相似，如瘙痒，皮疹等。关于Pembrolizumab治疗相关的毒副反应方面，没有致死性治疗相关副反应，常见副反应是乏力，瘙痒，皮疹，腹泻，关节疼痛，恶心等，IPI治疗与否与副反应不相关。但是作为免疫治疗方案，要当心免疫相关的副反应，有些皮疹可能与免疫反应相关，发生率<1%的与免疫相关的副反应包括：甲减，甲亢，肺炎，结肠炎，肝炎，肾炎，垂体炎，和葡萄膜炎。

    对于这些免疫相关的副反应应该如何调节？都会提到biomarker.是不是通过试验可以证明PD-L1高表达单用PD1,低表达联合应用PD1+IPI?在乳腺癌患者中，到底哪一种是真正的biomarker还需要进一步研究。

    免疫靶向治疗到底应该如何用于中国癌症患者治疗？这些免疫药物平均花费约$120000,没有多少人中国患者是担负得起的。而这些药物单用效果确实不佳，在治愈方向上，必须跟化疗，跟靶向治疗结合。在乳腺癌上我们需要注意，免疫药物可能与白蛋白紫杉醇化疗结合，曲妥珠单抗靶向结合等等研究都在进行中。

    Abstract LBA2:降低儿童癌症患者的后期死亡率：从童年癌症幸存者的研究现在大多数儿童癌症患者可以治愈，包括霍奇金淋巴瘤，Wilms瘤，目前治愈率相当高。而存在的问题是，儿童癌症患者治愈以后，长期生存会伴有毒副反应，往往对成年人，年轻病人有很大的启示。这项研究是一个回顾性研究，来自31家机构的病人，随着年代增加，化疗使用越来越广泛，但是剂量越来越低，而放疗剂量也越来越低，即放疗的时候手下留情，不用那么大剂量，可能生存期更好。关于全因后期死亡率下降的原因，除了当年原发疾病治疗的疗效方面，还有很多其他因素，主要有三种：后来出现的肿瘤，心源性，和肺源性。综上，近年来儿童恶性肿瘤后期死亡率的下降主要因为原发肿瘤复发减少，治疗相关的第二恶性肿瘤和心脏毒性；分层策略使到低危的患者降低了治疗强度，减少了远期的毒性反应；毒性反应的早期预防和检测处理也提高了生存率。

    思考：长期存活与生活治疗？

    《新英格兰杂志》上有一篇文章对儿童癌症的成年幸存者长期健康情况进行研究，显示几乎2/3的儿童癌症长期幸存者至少有一种长期疾病，而且超过1/4的幸存者会有严重或威胁生命的疾病。在儿童癌症里面，有很多marker,但如何把靶向治疗放到儿童癌种中比重比较少。那么这对乳腺癌治疗有何种启示那？以左侧乳癌为例，在做保乳术时，联合放疗的时候，以及蒽环类药物+左胸放疗，是否需要考虑一下心脏毒性。在给予大剂量TAC方案时，是否考虑了高强度化疗方案毒性的预防和处理。以及联合治疗靶向药物毒性，化疗毒性，放疗毒性的预防和处理？

    Abstract LBA3:选择性与治疗性颈清扫术在治疗早期淋巴结阴性口腔鳞癌的随机临床研究头颈癌的选择性清扫和乳腺癌的腋窝淋巴结清扫术是一个道理，这个印度研究是针对早期淋巴结阴性的口腔鳞状细胞癌，分成两次随机分配，第一次随机分为选择性颈部淋巴结清扫和等待观察-颈部淋巴结清扫接受治疗，第二次分配是在随访时，分为体格检查和体格检查+超声检查。首先影像学是阴性，就做选择性颈部淋巴结清扫术，如果清扫的淋巴结阳性，再行进一步大清扫，即改良的颈部淋巴结清扫术措施。

    从这项试验中，可以看出影像学阴性的时候，该清扫时就应选择清扫，当时没有做清扫淋巴结的话，复发时还是要选择淋巴结清扫术。而这样做的结果，会对总生存期有影响，这是口腔癌的研究，而其实是对其他肿瘤也是一种启示，即外科确实很重要。选择性颈部淋巴结清扫术可以使总生存期提高12.5%,死亡风险降低36%;选择性颈部淋巴结清扫术可以使无病生存期提高23.6%,疾病复发风险降低55%.

    思考：乳腺癌患者中手术，放疗如何衡量？

    在前来随诊的癌症患者中，体格检查还是需要B超+体格检查？NCCN指南或者中国指南中，目前几乎常规用CT、MRI或PET-CT进行随访，这样是否合理？这项研究多少会对乳腺癌治疗带来一定的启示。

    Abstract LBA4:在1到3个脑转移瘤患者加全脑放射治疗（WBRT）于放射手术（SRS）的III期随机临床试验放射手术后追加辅助全脑放射治疗，局部控制率从70%提高至90%,而新的脑转移率从50%降低至30%,辅助全脑放射尽管显著控制颅内疾病，但生存期没有延长，而且全脑放射治疗对认知功能有影响。这项研究的目的就是判断SRS后3个月认知功能进行性损害的程度，SRS单独治疗是否轻于SRS与WBRT联合治疗。一共有213例脑转移患者随机分配接受SRS或SRS+WBRT,分别在基线、第6周、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月进行MRI扫描，FACT-Br,认知系列检查。结果发现，SRS后WBRT认知功能下降更常见，在即可回忆、记忆和语言流畅性方面认知功能下降更显著；辅助性WBRT改善脑部疾病控制，但对总生存期无影响；采用WBRT后生活质量更差，尤其是总体生活质量和功能状况；长期生存者数量少，但是长期使用WBRT后认知功能倾向于恶化；对于新诊断脑转移且能SRS治疗的患者，建议初期采用SRS单独治疗并密切监测，以便更好地维持认知功能和生活质量。

    思考：乳腺癌脑转移患者为什么不优先选择全脑放疗？

    全脑放疗剂量一般为3000——4000,但是这个剂量对乳腺癌来说是姑息剂量，毒性或许比疗效更大。所以一般在立体定向放疗后，不主张是再做放疗。辅助性放疗可能对疾病有效，而最后生存期没受影响。我们需要关注病人的生活质量，对新诊断的病人建议就是单纯立体定向放疗，不再做全脑放疗。

    现在，很多小分子TKI是可以在脑转移恶性肿瘤使用，如HER2、EGFR、Braf、ALK药物。免疫靶向治疗也是对脑转移有效的，比如没有做放疗的脑转移病人，疾病控制的也非常好。第三，没有转移的，不一定一开始就选择全脑放疗，可以做全身治疗为主，同期放化疗会比单纯化疗有更好的效果。

    综上所述，今年ASCO大会的四个报告告诉大家“cure is not enough”,治愈癌症，必须帮助病人生存质量。