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帕金森病:起病年龄与大量微效基因联合作用相关

2015-07-16 16:32 阅读:2316 来源:壹生 责任编辑:李思民
[导读] 帕金森病(Parkinson disease,PD)是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病。目前大多认为PD发病由遗传因素和环境共同引起。1997年发现了SNCA的第一个突变后,人们认识到,少数家族性早发PD可由单个罕见的高外显率基因突变引起。随后的全基因组关联研

    帕金森病(Parkinson disease,PD)是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病。目前大多认为PD发病由遗传因素和环境共同引起。1997年发现了SNCA的第一个突变后,人们认识到,少数家族性早发PD可由单个罕见的高外显率基因突变引起。随后的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)发现了多于18个可能引起特发性PD的风险位点,但这些位点仅能解释3-5%的遗传性PD。

    2009年Purcell等发明了多基因评分分析(Polygenic score **ysis)技术,证实了GWAS中无显著致病性的单核苷酸多态性(SNPs)叠加后可引起精神分裂症风险增加,且同样的风险SNPs也见于其他疾病队列。

    2012年Keller等发现,当考虑微效基因位点后,GWAS数据中高达24%的遗传性PD病例可找到基因解释,因此推断PD可能是一个受多基因调控的遗传病。

    近期,Valentina等在已有的四个GWAS数据库中,利用多基因评分分析技术证实了PD的易患性(liability)受大量微效基因的联合影响,早发PD并不仅仅由高外显率的孟德尔突变引起,多个较低风险的等位基因同时存在也可能导致早发PD。这项研究发表在今年的ANN NEUROL上。

表1 英国PD患者基因库中,研究者按不同的p值(pT)筛选出不同致病可能性的SNPs位点,且在另外三个GWAS数据库中验证这些SNPs的致病性是否显 著。当pT<0.05时,筛选出的SNPs在其他GWAS数据库中均不能达到有统计学意义的致病性,而当取pT>0.5时,筛选出的SNPs 数目最多,也能在其他GWAS数据库中达到最显著的统计学意义。
    表2 在英国PD病例GWAS数据库中根据不同pT筛选出不同致病性的SNPs,依据这些SNPs的有无对每个个体的基因进行评分,将评分结果与起病年龄(age at onset,AAO)进行线性回归。当pT取<0.01时,个体的基因致病性评分与起病年龄负相关。即使在p值不显著的线性回归中,B-coefficient系数仍然为负,提示个体含有的PD相关SNPs越多,起病年龄越小。

    考虑到起病年龄的临床记录可能不够准确,研究者选取起病年龄最小的5%病例(<40岁)和最年长的5%病例(>80岁)进行比较,发现起病年龄<40岁的患者,致病性SNPs评分明显高于起病年龄>80岁的患者。致病性SNPs评分>1.5分的患者,40岁之前起病的概率是80岁之后起病概率的4倍。
    上图 之前的研究证实,个别明确的PD基因突变可导致早发性PD。研究者将已证实的18个PD相关突变从SNPs中剔除后,重新计算<40岁起病的患者与>80岁起病的患者的致病性SNPs评分,发现差异依然显著。这说明,PD的起病年龄不仅与少数孟德尔遗传基因相关,也与多个微效SNPs的叠加有关。

    多基因评分分析技术的使用为证实PD相关微效SNPs的存在提供了可能,但PD的多基因信号传导和分子生物学机制仍未阐明。未来,随着基因通路分析(gene pathway **yses)技术的发展,相信PD的遗传学机制将逐步揭开神秘的面纱。

 


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