研究背景：

    硬化性骨化病和van Buchem病是两种罕见的、表型密切相关硬化性骨发育不良，都以进行性骨质增生和极高的骨量为特征。硬化性骨化病是由SOST基因突变、功能缺失引起；van Buchem病患者由于SOST基因组 DNA35kb下游52kb缺失，引起SOST基因缺少调节元件引起。在两种疾病中，这些基因缺陷都能导致硬化蛋白合成受损。

    硬化蛋白是一种蛋白质，主要由骨细胞合成，可以通过抑制成骨细胞终末分化和促进成骨细胞凋亡，降低骨形成。硬化蛋白与成骨细胞低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5/6受体结合，并对抗经典Wnt信号通路。LRP4可促进硬化蛋白与LRP5/6结合，LRP4是LRP5/6信号通路的一种负调节因子，可增加硬化蛋白对Wnt信号通路的抑制活性。DKK1是一种与硬化蛋白结构无关的Wnt拮抗剂，与硬化蛋白相似，通过与LRP5/6结合，阻断Wnt信号级联反应，并通过作用于成骨细胞分化的不同阶段抑制骨形成。硬化蛋白与DKK1之间死否由直接相互作用尚不确定。

    研究要点：

    该研究探讨硬化蛋白和DKK1之间的相互作用；

    研究发现DKK1水平的增加是对硬化蛋白缺乏、骨形成增加的一种代偿反应。

    硬化蛋白和DKK1是经典Wnt信号通路的拮抗剂，两者都与成骨细胞LRP5/6受体结合，从而抑制骨形成。硬化蛋白和DKK1之间是否有相互作用尚不清楚。为了探讨硬化蛋白缺乏是否能够通过DKK1水平增加来代偿，来自荷兰莱顿大学医学中心SE Papapoulos教授及其团队进行了一项研究，该研究发现DKK1水平的增加是对硬化蛋白缺乏、骨形成增加的一种代偿反应。该研究结果在线发表在2013年12月3日的《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志上。

    该研究中，在硬化性骨化病（19例患者，24例携带者）和van Buchem病（VBD）（13例患者，22例携带者）患者和携带者，以及25例健康对照者血清标本中测量DKK1水平。硬化性骨化病和VBD都是由硬化蛋白合成不足引起，而且都以骨形成增加和骨肥大为特征。在患者和携带者之间， 以及患者和健康对照者之间比较DKK1水平。同时检查DKK1水平与骨转换指标P1NP和CTX之间的关系。

    该研究结果表明，与硬化性骨化病和van Buchem病携带者和健康对照者相比，硬化性骨化病和van Buchem病患者DKK1水平显著增加。在两种疾病中，血清DKK1水平都与P1NP和CTX水平成正相关。

    该研究发现，硬化性骨化病和van Buchem病患者中观察到DKK1水平的增加，是对这些疾病骨形成增加的一种适应性反应，尽管这些DKK1水平的增加不能代偿骨形成中硬化蛋白的缺乏。