一、Alport综合征的简介

 

　　Alport综合征是一种遗传性肾小球基底膜疾病，Alport综合征主要表现为血尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常,特征性的病理改变为电镜下可见肾小球基底膜呈极不规则外观，呈现弥漫性增厚或增厚与变薄相间、致密层劈裂、分层、篮网状改变。

 

　　1.1 Alport综合征名称与编码

　　中文名称：Alport综合征

　　EnglishName：Alport'ssyndrome

　　英文名来源：BestPractice

　　中文别名：遗传性肾炎;遗传性肾炎神经性耳聋综合征

　　英文别名：Hereditarynephritis

 

　　1.2 Alport综合征定义

 

　　Alport综合征患者是最常见的遗传性肾小球疾病，是因IV型胶原基因突变所致，主要累及肾脏、耳及眼，肾脏以血尿及肾功能进行性减退为主要特征。

 

　　1.3 Alport综合征流行病学

 

　　至今尚无基于人口学的Alport综合征的流行病学资料，但在临床上出现血尿的遗传性肾脏疾病中Alport综合征较常见。如果又有进展至终末期肾病的特点，则Alport综合征最常见。来自美国部分地区的资料显示，Alport综合征基因频率大约为1:5000或1:10000。国外肾活检标本中Alport综合征占1.6%~4%，我国几组较大宗肾活检病理研究报告（包括13519例、2315例及1100例）中，也分别有0.729%、1.2%和0.818%的患者被诊断为Alport综合征。不同的资料还显示终末期肾病患者中，Alport综合征占0.2%~5%，Alport综合征占儿童慢性肾功能衰竭患者的1.8%~3%，Alport综合征占各年龄接受肾移植患者的0.6%~2.3%。但是在持续性血尿患者，尤其是儿童患者中，Alport综合征患者较常见，占11%~27%。迄今，尚未确定Alport综合征的发病率在种族和地域分布上的差异，但美国黑人中Alport综合征患者相对少见。

 

　　1.4 Alport综合征病因

 

　　Alport综合征的病因与构建GBM的IV型胶原的基因突变有关。IV型胶原6条ɑ链聚合成3条三股螺旋分子结构称为单体，单体聚合形成二聚体或四聚体，再相互绞连形成胶原网状结构。X连锁显性遗传Alport综合征最常见，其基因突变主要发生在编码IV型胶原ɑ5链的基因（COL4A5），也可因COL4A5和COL4A6两个基因突变所致。常染色体隐性遗传Alport综合征的基因突变则发生在2号染色体上编码IV型胶原ɑ3链或者ɑ4链的基因（COL4A3/COL4A4）上。常染色体显性遗传Alport综合征非常少见，报道表明有COL4A3或COL4A4基因突变。

　　此外，有些Alport综合征患者完全无家族史，估计这部分Alport综合征患者因新突变所致。

 

　　二、Alport综合征病理解剖

 

　　1. 光镜

 

　　Alport综合征病理改变不具特征性，在电镜技术应用前，曾认为Alport综合征属于慢性间质性肾炎，并误将肾间质泡沫细胞作为诊断依据。其他轻微肾小球病变还包括：阶段毛细血管壁硬化，系膜区轻度不规则增宽，包曼囊壁阶段增厚，局灶性毛细血管襻内皮细胞和（或）系膜细胞增多等。除有红细胞管型外，儿童期肾小管及间质大多正常。5~10岁的Alport综合征患者的肾组织标本大多表现为轻微改变，但可见系膜及毛细血管壁损伤，包括阶段或弥漫性系膜基质增多，毛细血管壁增厚。晚期可见肾小球球性硬化，以及TBM增厚、小管扩张、萎缩，间质纤维化等损害，并常见泡沫细胞。此外，肾小球还可出现阶段性、偶有弥漫性新月体，约33.3%的肾活检标本显示球囊粘连。

 

　　2. 免疫荧光

 

　　无特异性，可见C3和IgM在肾小球系膜区及沿GBM呈阶段性或弥漫性颗粒状沉积，也可以为完全阴性，有助于与IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎及其他免疫复合物介导的肾小球肾炎的鉴别。

　　应用特异性的抗IV型胶原不同ɑ链的抗体在肾脏以及皮肤组织进行免疫荧光检测，可以诊断X连锁显性遗传型男性、女性以及常染色体隐性遗传型Alport综合征。

 

　　3. 电镜

 

　　电镜下可观察到Alport综合征特征性的病理改变，GBM广泛增厚、或变薄以及致密层分裂为其典型病变。GBM致密层不规则的外观是超微结构最突出的异常，其范围既可累及所有的毛细血管襻或毛细血管襻内所有的区域，也可累及部分毛细血管襻或毛细血管襻内的部分区域。GBM致密层可增厚至1200nm（正常为100-350nm），并有不规则的内、外轮廓线；由于GBM致密层断裂，电镜下还可见到GBM中有些“电子致密颗粒”（直径为20-90nm），其性质不够明确，可能是破坏的致密层“残迹”，也有学者认为可能缘自变性的足细胞。GBM弥漫性变薄（可薄至100nm以下）多见于年幼患儿、女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。

 

　　三、Alport综合征病理生理

 

　　1. 光镜下无特殊病理变化。早期肾小球系膜增生，间质炎细胞浸润、可见泡沫细胞，发展至晚期则肾小球硬化、间质纤维化伴小管萎缩。

　　2. 免疫荧光检查：也无特异性变化。有时甚至全阴性。

　　3. 电镜检查：典型病变为肾小球基底膜（GBM）致密层不规则改变，出现弥漫性不规则的增厚、变薄以及撕裂。

　　4. IV型胶原免疫荧光检查：IV型胶原不同α链的抗体检查肾在那个和皮肤活检组织，显示IV型胶原各种α链的表达和分布异常，可辅助诊断并坚定Alport综合征的遗传方式。

 

　　四、Alport综合征问诊与查体

 

　　4.1 Alport综合征关键诊断因素

 

　　4.1.1肾脏病变

 

　　肾小球源性血尿最常见，可为下血尿，也可为肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超过3.5g/d，男性多见。慢性进行性肾功能损害为本病另一突出表现。随年龄增长肾功能渐减退，最终进入ESRD。

 

　　4.1.2 听力障碍

 

　　30%~50%患者伴有高频神经性耳聋，表现为感音性神经性耳聋。两侧程度可不对称。但耳聋进行性发展，渐及全音域，甚至影响日常对话交流。对数患者听力障碍程度与肾功能减退平行。

 

　　4.2 Alport综合征其它诊断因素

 

　　4.2.1 Alport综合征眼部病变

 

　　10%~20%患者有眼部异常。对Alport综合征具有诊断意义的眼部病变为：前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变及视网膜赤道部病变。

 

　　4.2.2 Alport综合征其他肾外表现

 

　　AMME综合征是伴有血液系统异常的Alport综合征，即除了上述眼、耳、肾病变外，患者还表现为精神发育落后，面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症；某些患者可伴有弥漫性平滑肌瘤。

 

　　五、Alport综合征诊断标准

 

　　5.1 Alport综合征临床表现

 

　　5.1.1 肾脏病变：肾小球源性血尿最常见，可为镜下血尿，也可为肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超过3.5g/d，男性多见。慢性进行性肾功能损害为本病另一突出表现。随年龄增长肾功能渐减退，最终进入ESRD。

　　5.1.2 听力障碍30%~50%患者伴有高频神经性耳聋，表现为感音性神经性耳聋。两侧程度可不对称。但耳聋进行性发展，渐及全音域，甚至影响日常对话交流。对数患者听力障碍程度与肾功能减退平行。

　　5.1.3眼部病变10%~20%患者有眼部异常。对Alport综合征具有诊断意义的眼部病变为：前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变及视网膜赤道部病变。

　　5.1.4 其他肾外表现：AMME综合征是伴有血液系统异常的Alport综合征，即除了上述眼、耳、肾病变外，患者还表现为精神发育落后，面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症；某些患者可伴有弥漫性平滑肌瘤。

 

　　5.2 Alport综合征的病理表现

 

　　5.2.1 光镜下无特殊病理变化。早期肾小球系膜增生，间质炎细胞浸润、可见泡沫细胞，发展至晚期则肾小球硬化、间质纤维化伴小管萎缩。

　　5.2.2 免疫荧光检查：也无特异性变化。有时甚至全阴性。

　　5.2.3 电镜检查：典型病变为肾小球基底膜（GBM）致密层不规则改变，出现弥漫性不规则的增厚、变薄以及撕裂。

　　5.2.4 IV型胶原免疫荧光检查：IV型胶原不同α链的抗体检查肾在那个和皮肤活检组织，显示IV型胶原各种α链的表达和分布异常，可辅助诊断并坚定Alport综合征的遗传方式。

 

　　5.3  1996年Gregory等提出诊断AS的10条标准：

 

　　5.3.1 肾炎家族史，或先证者的一级亲属或男性亲属中有不明原因的血尿；

　　5.3.2 持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底膜肾病、多囊肾或IgA肾病；

　　5.3.3 双侧2000~8000HZ的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，婴儿早期正常，但多在30多数前出现；

　　5.3.4 COL4A4或COL4A5基因突变；

　　5.3.5 免疫荧光检查显示肾小球和(或)皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原决定簇；

　　5.3.6 肾小球基底膜的超微结构广泛异常，尤其是增厚、变薄和分裂；

　　5.3.7 眼部病变，包括前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视网膜斑点等；

　　5.3.8 先证者或至少两名家系成员逐渐发展至终末期肾脏病；

　　5.3.9 巨血小板减少症我，或白细胞包涵体；10.食管和（或）女性生殖道的弥漫性平滑肌瘤。

 

　　六、Alport综合征诊断

 

　　6.1 Alport综合征诊断程序

 

　　Alport综合征的诊断依据是临床表现、阳性家族史以及电镜下肾组织的特征性病理变化。因此，对于血尿、伴或不伴蛋白尿、肾功能进行性减退的患者，要详细询问家族史并进行电测听力和眼部检查，肾活检组织电镜检查显示GBM增厚伴有分层变化可以确诊；进一步进行肾或皮肤活检组织的IV型胶原染色，可辅助明确患者家系的遗传方式；对电镜诊断不确切或没有电镜标本者亦可提供诊断参考；①X连锁遗传：α3（IV)、α4（IV）和α5（IV）链在GBM和肾小管基底膜消失，α5（IV）链在皮肤基底膜和包氏囊消失；②常染色体隐性遗传型：α3（IV)和α4（IV）链在GBM和肾小管基底膜消失，α5（IV）链在在GBM消失，但存在于包氏囊和皮肤基底膜；最终在上述基础上还可以进行IV型胶原不同α链的基因分析，可进一步确定基因携带者和进行产前诊断。

 

　　6.2 Alport综合征鉴别诊断

 

　　指甲-髌骨综合征：为常染色体显性遗传。肾脏病主要表现为蛋白尿、镜下血尿、水肿及高血压，病程相对良性，仅10%病例进入ESRD。有指甲发育不良及骨关节发育不全等病变，而无耳聋及眼疾。

 

　　肾活检光镜及免疫荧光检查无特异性，电镜下GBM增厚呈花斑或虫蛀状，有膜内纤维丝，是与Alport综合征鉴别的病理学特征。

 

　　薄基底膜肾病临床上典型表现为无症状性肾小球源性血尿，多为持续性镜下血尿。不伴有耳、眼病变。约40%有阳性家族史，呈常染色体显性遗传。

 

　　肾活检光镜检查大致正常，免疫荧光检查阴性，电镜检查仅见GBM弥漫变薄，是鉴别两病的重要依据，肾活检以及皮肤活检组织IV型胶原α链的表达和分布正常。

 

　　家族聚集性IgA肾病家族性IgA肾病是指同一家族系中至少有两个血缘亲属经肾活检证实为IgA肾病患者，约占IgA肾病的10%。患者表现为血尿及不同程度的蛋白尿、高血压及肾功能损害，无眼、耳等肾脏外受累表现。

 

　　肾脏免疫病理以IgA为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区为特征，电镜下系膜区团块状电子致密物沉积，GBM无不规则增厚和分层断裂。

 

　　局灶阶段性肾小球硬化症（FSGS）青少年男性较常见，患者表现为蛋白尿（60%可为肾病综合征），约50%患者不同程度血尿，常有肾小管功能受损表现，患者起病时常伴有高血压、肾功能不全，患者无眼、耳等肾脏外受累表现。

 

　　病理特征为肾小球局灶、阶段性硬化。电镜下无GBM的典型病变和IV型胶原染色正常可与Alport综合征鉴别。

 

　　七、Alport综合征治疗

 

　　7.1  Alport综合征治疗目标

 

　　Alport综合征为基因突变所致，目前尚无特效治疗。

 

　　主要是保护患者肾功能，延缓慢性肾脏病进展的药物干预治疗，若已发生肾功能不全，应限制蛋白质入量，积极控制血压、血糖、血脂等，按照慢性肾脏病一体化方案、原则治疗，若进入终末期，则应透析或肾移植替代治疗。

 

　　7.2 Alport综合征治疗细则

 

　　迄今，没有药物可以改善Alport综合征患者组织基底膜中IV型胶原的损伤。对于Alport综合征出现终末期肾脏病的患者，有效治疗措施之一是实施肾移植手术。

 

　　1. 药物干预近年有报道环孢霉素A和血管紧张素转换酶抑制剂对于减少Alport综合征患者尿蛋白、延缓肾脏病变发展到终末期肾脏病的进程方面均有积极的作用。醛固酮受体阻滞剂联合血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体阻滞剂可以减少Alport综合征患者的尿蛋白。然而这些研究因缺少充分的循证医学证据，其疗效尚无定论。

　　

    2. 肾脏替代治疗对于Alport综合征进展至终末期肾脏病的患者，可进行透析或肾移植治疗。肾移植是该病有效的治疗措施，但国外报道约3%~5%的接受肾移植的Alport综合征患者移植后体内对被移植肾的正常肾小球基底膜产生抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败；此外，还有作者报告因移植后发生抗肾小球基底膜肾炎、移植失败者再移植仍可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。

　　关于Alport综合征肾移植供体的选择多认为以选择***肾移植为好，但若已发生移植后抗基底膜肾炎，再移植最好不用***肾脏。有些研究者认为，杂合的COL4A5基因女性携带者，临床表现没有蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋，可以作为供肾者，但移植后发生肾功能不全的机率会高于移植健康供体的肾脏。

 

　　3. 基因治疗尽管近年来已确定了各种遗传型Alport综合征的突变基因，且对Alport综合征动物模型的基因治疗研究取得了一定的结果，但目前基因治疗仍存在一系列问题，如基因转染效率不高、靶基因的导入途径、导入时间/时机的选择、体内生存时间、病毒等载体的安全性及靶基因导入后的调控等问题都未能很好解决，因此Alport综合征的基因治疗用于临床尚需待以时日。