ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修复和转录调节过程中起作用。Niraparib（MK4827）是一种口服的选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，在缺乏BRCA和PTEN功能的基础肿瘤模型中可诱导致死性变化的产生。来自英国肿瘤研究结构的Shahneen K Sandhu等为了评估Niraparib的安全性、患者对治疗的耐受性、患者的最大耐受剂量、药代动力学和药效学特征，以及Niraparib的抗肿瘤活性而设计了相关研究，并将其研究结果发表在Lancet Oncol 6月的在线期刊上。

　　本研究为1期剂量递增型研究，研究者所纳入的受试者为晚期实体瘤患者，这些患者来自英国的一个研究分中心和美国的两个研究分中心。本研究的受试者入组标准如下：年龄至少为18岁、预期生存期大于12个月、东部肿瘤协作组织一般状态分级小于等于2级、其病情可接受评估、不适合接受任何现有的治疗、各脏器功能可、至少在4周前停止了任何具有抗肿瘤作用药物的治疗。在研究的A部分中，每个队列都由3至6名患者组成，他们是BRCA1和BRCA2突变的携带者，这些患者每日接受Niraparib治疗，剂量为介于30mg至400mg之间的10级递增的剂量，每21天为一个疗程，通过这部分的研究来确定患者对Niraparib的最大耐受剂量。研究者在15名患者中在最大剂量上进行了剂量增加以证实患者对该剂量的耐受性。在B部分的研究中，研究者进一步探究了在对铂类药物耐药的高级别浆液性卵巢癌和前列腺癌患者中，其所能耐受的药物最大剂量。在进行药代动力学和药效学评估时，研究者采取了患者的血标本、循环肿瘤细胞和可选配对肿瘤活检标本。研究者采用常见毒性标准评估治疗所带来的毒性反应，采用实体瘤反应评价标准（RECIST）评估对治疗的反应。在前列腺癌患者中，研究者采用循环肿瘤细胞和所获得的肿瘤组织对其所假设的预测性生物标记进行分析，如PTEN表达缺失和ETS重组等。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00749502.在2008年9月15日至2011年1月14日期间，研究者共纳入了100名受试者，其中A部分纳入了60名受试者，B部分纳入了40名受试者。研究者将300mg每天的剂量作为Niraparib的最大耐受剂量。在第一个疗程中所观察到的剂量限制性毒性反应为3级的疲劳（有一名受试者所接受的剂量为30mg/天）、3级的肺炎（有一名受试者所接受的剂量为60mg/天）以及4级的血小板减少（有两名受试者所接受的剂量为400mg/天）。常见的与治疗相关的毒性反应包括贫血（48名受试者）、恶心（42名受试者）、疲劳（42名受试者）、血小板减少（35名受试者）、厌食（26名受试者）、中性粒细胞减少（24名受试者）、便秘（23名受试者）和呕吐（20名受试者），上述不良反应分级绝大多数为1级或2级。药代动力学特征与药物剂量成比例，平均消除半衰期为36.4小时（范围32.8-46.0小时）。药效学分析证实在剂量大于80mg/天时，PARP抑制可超过50%，在剂量超过60mg/天时就可以观察到药物的抗肿瘤活性。在20名携带有BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌患者中，有8人（40%，95%可信区间为19-64）出现RECIST部分应答，而在4名携带有BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者中，有2人（50%，95%可信区间为7-93）出现RECIST部分应答。在高级别的浆液性卵巢癌患者、非小细胞肺癌患者和前列腺癌患者中，研究者也观察到了Niraparib的抗肿瘤活性。在前列腺癌患者中，研究者并未观察到PTEN表达或ETS重排和药物的抗肿瘤活性之间存在相关性。

　　本研究结果指出，推荐在2期临床研究中Niraparib采用300mg/天的剂量，患者可以很好的耐受上述剂量的治疗。应该进一步在具有同源重组DNA修复缺陷的遗传性和散发肿瘤患者中对Niraparib进行评价，同时也需要进一步对Niraparib对肿瘤中PARP介导的转录进行进一步探究。