20%-25% 的结直肠癌病人诊断时就有远处转移，40% 病人治疗过程中出现转移，这样 50%-60% 结直肠癌病人最终都将有远处转移。远处转移的结直肠癌病人大部分需要接受强化疗或姑息性全身治疗，一线治疗方案包括 FOL** 和 FOLFIRI,中位生存 20 月，5 年生存率不超过 10%,如果加入生物靶向药物如贝伐单抗或是西妥昔单抗能改善生存结果，但在三线治疗进展后，仍无法满足治疗需求。

    来自**的 Jaw-Yuan Wang 教授在 Onco Targets Ther 杂志上报道了一名在三线治疗病情仍然进展的转移性结肠癌病人，在 UGT1A1 基因型检测后，接受了伊立替康剂量提升的 FOLFIRI 方案 + 瑞戈菲尼四线治疗，并取得了很好的治疗效果。

    一名 66 岁男性，自述食后腹部胀满感，排便习惯改变，持续几个月便条变细。既往史阴性，其父患结肠癌，体格检查无特殊发现，结肠镜见降结肠环状生长肿瘤，肠腔非常狭窄。病理活检为腺癌。腹部 CT 示远端降结肠局部肠壁增厚，邻近脂肪组织浸润。按 UICC 标准临床诊断降结肠癌 IIIB,诊断时 CEA36.6ng/ml.行手术治疗，术后标本病理示淋巴结转移，最终病理学分期 IIIb,T3N1aM0.

    术后接受 XELOX 化疗，化疗后随访中 CEA 持续增高，影像学检查提示肝转移。给予双周方案 FOLFIRI + 西妥昔单抗 （伊立替康 180 mg/m2,西妥昔单抗 500 mg/m2） 治疗，部分缓解后行肝切除。肝切除 6 个月后，出现肺转移，二线化疗给予双周方案 FOLFIRI+ 贝伐单抗 （伊立替康 180 mg/m2 ,贝伐单抗 5 mg/m2） 治疗 12 个周期，治疗 6 个月后出现肝转移复发，CEA 798.9ng/ml.三线化疗 FOL**4 + 贝伐单抗（奥沙利铂 85 mg/m2,贝伐单抗 5 mg/m2） 4 个周期后病情再次进展。

    UGT1A1 基因型 6/6 野生型，给予瑞戈菲尼 +FOLFIRI 方案四线治疗，瑞戈菲尼 160 mg/ 天，第 1-21 天，每周期 28 天；FOLFIRI 双周方案，伊利替康初始剂量 180 mg/m2 第 1 天，治疗时间大于 2 小时，然后四氢叶酸和 5 氟尿嘧啶。伊利替康剂量逐渐提升至 290 mg/m2 （180、 210、240、260、290 mg/m2）。治疗后肺转移部分缓解，肝转移稳定， CEA 降至 97.42ng/ml.

    伊立替康在体内经 UGT1A1*1 野生型酶代谢为毒副作用较低的代谢产物排出体外，如果发生变异 UGT1A1*28 则不能将伊立替康正常代谢，使该药的毒副作用明显增加。FOLFIRI 方案中推荐伊立替康剂量为 180 mg/m2,该剂量对于 UGT1A1*1 野生型的病人来说是不足量的，因此疗效不能达到最佳。在亚洲突变型较高加索人少，因此伊立替康剂量逐步提升就非常重要。

    瑞戈菲尼是新型多靶点激酶抑制剂，主要抑制血管、基质和酪氨酸激酶，2012 年美国 FDA 批准治疗对其它治疗耐药的转移性结直肠癌。该药 III 期临床试验显示良好的疾病控制率、无进展生存和总生存。常见 3 级毒副反应包括手足皮肤反应、疲劳、高血压、皮疹和腹泻。这名病人经历了手足皮肤反应、疲劳。体内伊立替康转化需要葡萄糖苷酸转移酶，而瑞戈菲尼是该酶抑制剂，所以瑞戈菲尼可能与伊立替康协同，增加伊立替康作用。

    瑞戈菲尼 +FOLFIRI 治疗获益应该是得益于瑞戈菲尼与伊立替康的协同作用，根据代谢酶的基因型伊立替康剂量提升也是获得最佳治疗结果的原因。总之这个治疗方案是非常有前景的，尤其是那些对其它治疗耐药的病人，但尚需要更大的试验来检验。