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『进展』抗抑郁药物治疗肠易激综合征

2015-10-14 21:56 阅读:772 来源:医脉通 作者:林夕 责任编辑:林夕
[导读] 肠易激综合征(IBS)是常见的功能性胃肠病之一,各国患病率为5%——20%不等,严重影响患者生活质量。

    肠易激综合征(IBS)是常见的功能性胃肠病之一,各国患病率为5%——20%不等,严重影响患者生活质量。目前IBS的发病机制尚未明确,可能与患者存在内脏敏感性增高、中枢痛觉异常有关。抗抑郁药物可改善IBS患者腹痛、腹部不适、精神障碍、排便异常等症状,提高患者生活质量,目前已广泛用于IBS的治疗,但其疗效的可靠性至今尚存争议。本文就抗抑郁药物治疗IBS的研究进展作一综述。

    一、抗抑郁药物治疗IBS的机制

    1.抗抑郁药物的外周作用:脑-肠轴异常反射参与了IBS的病理生理过程,其神经递质包括5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、**类物质等,这些物质可改变肠道敏感性和动力,其中关于5-HT的研究最为广泛。5-HT主要由肠黏膜肠嗜铬细胞产生,参与胃肠道分泌、吸收、感觉和运动等功能。作用于5-HT受体的药物可缓解肠平滑肌痉挛、降低内脏敏感性、调整肠道动力,对IBS患者腹痛和肠功能均有改善。

    三环类抗抑郁药物(TCAs)可抑制组胺(H1)受体和毒蕈碱型受体,发挥抗胆碱能作用,从而缓解腹痛、减少肠道分泌,治疗腹泻型IBS(D-IBS)。但其不良反应显著,低剂量亦可引起口干、眼干、便秘、嗜睡、疲乏等,限制了TCAs的使用。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)能特异性抑制5-HT再摄取,调节5-HT浓度,激活肠黏膜下神经元,促进肠道分泌,其对便秘型IBS(C-IBS)具有良好疗效。然而,Chojnacki等发现,5-HT再摄取激动剂噻奈普汀同样对IBS有效,其可增加神经细胞、血小板、肠细胞等对5-HT再摄取,但不影响NA和多巴胺摄取,亦可降低下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激的反应,降低内脏高敏感性,缓解腹痛,减少排便频次,对D-IBS疗效显著。此外,炎性因子亦参与IBS的发病,Altschuler等的研究发现,抗抑郁药物可直接或通过抗H1作用间接减少炎性因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6),从而调控肠黏膜炎症,缓解IBS症状。

    2.抗抑郁药物的中枢作用:IBS患者多合并精神障碍,如抑郁、焦虑、恐惧等,焦虑和紧张在IBS病程中占有主导作用。人的情绪主要受大脑边缘系统控制,大脑边缘系统同时可调节内分泌和自主神经功能。脑-肠轴受自主神经系统(ANS)和HPA轴联合影响,CRF是脑-肠轴对应激反应的重要介质,抗抑郁药物在作用于大脑边缘系统、降低CRF、减少应激对HPA轴的激活、改善精神状态的同时可缓解IBS症状。

    内脏高敏感性和中枢神经系统(CNS)对痛觉的异常感知在IBS发病中起着重要作用。大脑皮质前扣带回(ACC)和岛叶(IC)是内脏痛觉的中枢,其兴奋性异常影响内脏痛觉的中枢处理,导致痛觉异常,产生腹痛。研究发现,IBS患者CNS感知结直肠扩张的疼痛阈值较正常人低,推测TCAs可作用于ACC和IC,通过提高中枢疼痛阈值而缓解肠道症状。Dekel等指出抗抑郁药物可通过抑制突触间隙NA、5-HT再摄取发挥镇痛作用。日本一项研究表明,受损脑神经元参与精神障碍的病理过程。Uzbay指出,噻奈普汀能促进大脑海马神经元再生、减少细胞凋亡、加强神经元的可塑性,从而对抗焦虑和抑郁,治疗IBS.Grover等指出,抗抑郁药物可减轻中枢痛感,缓解精神心理合并症,兼有止吐、提高幸福感、改善睡眠等作用。

    二、抗抑郁药物对IBS症状的改善

    1.腹部症状:腹痛和腹部不适是IBS患者最常见的症状。抗抑郁药物能显著改善IBS患者腹痛或不适症状。Greck等的研究发现,有精神心理障碍的IBS患者接受抗抑郁药物治疗后腹痛显著缓解。Poitras等的研究显示,小剂量阿米替林可降低IBS患者直肠对扩张的敏感性,缓解腹痛、腹胀。Tack等采用西酞普兰对IBS患者进行交叉对照试验,结果表明与安慰剂相比,西酞普兰可显著改善腹痛等IBS症状,且不受情绪心理症状和肠道感觉运动功能的影响。Ford等进行的一项系统性回顾和meta分析显示,抗抑郁药物对治疗IBS具有良好疗效,尤其在缓解腹痛或腹部不适方面。

    2.排便情况:IBS可分为D-IBS、C-IBS、混合型IBS(M-IBS)以及未定型IBS(U-IBS)四种亚型。TCAs可通过抗胆碱能作用延长口-盲肠通过时间(OCTT),缓解D-IBS患者的腹泻症状;SSRIs则通过增加肠腔5-HT浓度缩短OCTT,缓解C-IBS患者的便秘症状。Forooton等对去甲替林和阿米替林治疗IBS的疗效进行研究,结果显示去甲替林和阿米替林对改善C-IBS、D-IBS患者的排便频次均有效。Tack等的研究显示,西酞普兰能改善IBS患者排便费力、排便急迫感和不尽感,但对排便频次影响不大。

    3.精神障碍:Drossman等的研究发现,抑郁和焦虑等情绪可加重IBS患者肠道不适,地昔帕明对有精神心理障碍的IBS患者疗效更好。Ladabaum等的研究亦证实,西酞普兰对有精神合并症的IBS患者效果显著,但对无精神心理异常的患者疗效近似于安慰剂。然而,Mercier等提出,抗抑郁药物对精神正常的IBS患者亦大有益处。躯体和精神疾患相互影响,很难将两者截然分开,因此治疗难治性IBS患者时,改善其精神状态有助于缓解躯体症状。有研究表明,TCAs治疗IBS的剂量远小于抗抑郁的剂量,推测其不通过抗抑郁作用缓解IBS症状,但SSRIs治疗IBS的剂量与抗抑郁的剂量无明显差异,尚不明确其是否通过抗抑郁作用间接治疗IBS.

    4.生活质量:Bahar等对青少年IBS患者使用阿米替林进行研究,发现阿米替林可提高患者的总体生活质量。Baki等研究发现,丙咪嗪可缓解IBS患者全身症状,提高生活质量。Andrew等指出,使用帕罗西汀可提高患者总体幸福感,但对IBS相关症状和社会功能无明显改善。

    三、抗抑郁药物治疗IBS的应用现状

    抗抑郁药物与调节肠道功能药物联合应用可缓解IBS患者精神和躯体症状,但因各项研究的疗效评价不尽相同,故结论有待进一步证实。美国胃肠病学会(ACG)提出,对传统药物疗效不佳的IBS患者,TCAs和SSRIs在缓解腹痛、改善全身状况方面均优于安慰剂。Rahimi等指出,TCAs对控制IBS症状有明显效果,但该药存在较多不良反应,主要用于中重度IBS患者;推荐以抗胆碱能作用较轻的TCAs(如多塞平、地昔帕明等)治疗老年或C-IBS患者;推荐以丙咪嗪、阿米替林治疗失眠或D-IBS患者。中华医学会消化病学分会胃肠动力学组指出,对腹痛症状严重而传统用药治疗无效,尤其伴有较明显精神症状的IBS患者可试用抗抑郁药物治疗。

    目前,抗抑郁药物治疗IBS的具体剂量与疗程尚未统一,但普遍认为小剂量TCAs(相比于抗抑郁剂量)和足量的SSRIs可部分缓解IBS症状,提高患者的生活质量。多项研究显示,TCAs 10——50mg睡前口服、初始小剂量,使用8——12周后,IBS患者腹部症状以及精神状态有所改善,疗程中可根据患者对药物的应答适当加量。一项SSRIs治疗IBS的系统性回顾指出,早餐前口服SSRIs 20——40mg,使用6——12周后,患者的腹部症状、粪便性状或(和)综合感觉有不同程度的改善。Chojnacki等的研究显示,噻奈普汀12.5mg tid口服8周,可明显缓解C-IBS和D-IBS患者的躯体和精神症状。

    四、展望

    综上所述,对于传统治疗方案不理想或难治性IBS患者,可考虑应用抗抑郁药物治疗。但目前仍存在部分问题有待探讨:①探讨抗抑郁药物在IBS中的作用机制;②统一抗抑郁药物缓解IBS症状的评价标准;③研究抗抑郁药物对不同亚型或有无精神合并症的IBS患者的疗效;④探讨如何个体化选用抗抑郁药物,制定最佳剂量和疗程;⑤明确抗抑郁药物联合心理治疗能否更好地缓解IBS症状。


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