多发性骨髓瘤是血液系统常见恶性肿瘤，主要累及老年人，德国的 Rollig 医师在 LANCET 上发文就其发病机制、临床表现及监控和治疗进行了深入讨论。

    流行病学

    多发性骨髓瘤是恶性浆细胞疾病，易侵犯骨和骨髓，是血液系统第二常见恶性疾病，是美国黑人最常见的血液系统恶性疾病。多发性骨髓瘤中位诊断年龄 69 岁。随着有效治疗手段和支持治疗的进展，过去 20 年里中位生存从 3 年增加到 6 年。

    发病机制

    多发性骨髓瘤细胞和生发中心后浆细胞相似，其特征是对骨髓依赖性强、较多的免疫球蛋白基因体突变、缺少 IgM 表达。多发性骨髓瘤细胞不同于正常浆细胞的是仍保留了较低的增殖潜能。

    多发性骨髓瘤细胞和骨髓微环境之间的关系是目前研究重点，着重研究细胞 - 细胞和细胞 - 基质的相互作用，以及生长因子和细胞因子的作用。微环境细胞成分包括骨髓基质细胞、成骨细胞、内皮细胞和各种免疫细胞如调节性 T 细胞。

    多发性骨髓瘤和微环境间的交流是双向的，例如肿瘤促进的髓系来源抑制细胞一方面通过抑制免疫效应细胞诱导多发性骨髓瘤细胞生长，另一方面多发性骨髓瘤细胞也促进前者细胞数量的增加。

    多发性骨髓瘤细胞前体和干细胞

    包括干细胞移植在内的所有治疗，并不能治愈多发性骨髓瘤。目前正在尝试鉴定并设法消灭能够再生的肿瘤细胞，这种细胞即使经过高剂量马法兰治疗后仍具有再生能力。

    通过多次移植模型和体外克隆分析，显示多发性骨髓瘤干细胞是一组 CD38-CD19+CD27+ B 细胞前体，不表达典型多发性骨髓瘤标志 CD38 或 CD138。目前仍未明确多发性骨髓瘤干细胞、前体细胞的具体起源和发展结构，而这是靶向多发性骨髓瘤干细胞治疗必需要具备的条件。

    多发性骨髓瘤的克隆进展

    高通量基因组研究为多发性骨髓瘤克隆成分的演变鉴定带来了曙光。同 20 年前的推测相反，现代认为包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤并非来源单个肿瘤干细胞，而是来源于多克隆肿瘤细胞，具有丰富的遗传学多样性。

    临床上的双克隆疾病、复发多发性骨髓瘤出现单克隆免疫球蛋白类别转换等情况支持上述理论。不同的多发性骨髓瘤克隆在疾病自然过程中的进展、治疗时优势克隆和非优势克隆的转换、多发性骨髓瘤复发等内容都值得研究。

    症状、诊断程序和疾病监控

    有症状的多发性骨髓瘤最常见的临床表现是贫血、感染、溶骨或成骨性骨损害和肾功能不全，但偶尔患者也可在无症状期诊断。现代多发性骨髓瘤的诊断较过去更为及时，后背痛、特别是老年患者的后背痛以及原因不清的贫血都应警惕多发性骨髓瘤。

    标准检查程序包括血清总蛋白、血尿蛋白电泳（SEEP 和 UPEP）、血尿蛋白免疫固定电泳、免疫球蛋白游离轻链（FLC）以及其它检查如全血细胞计数、血肌酐、包括血钙在内的电解质、乳酸脱氢酶、β2 微球蛋白。对怀疑多发性骨髓瘤的患者应进行骨穿或骨髓活检。

    SPEP、UPEP 发现单克隆蛋白、FLC 比例异常、浆细胞 ≥ 10%，明确诊断多发性骨髓瘤；浆细胞＜10%、单克隆蛋白 ≥ 30 g/L 也可诊断多发性骨髓瘤；非分泌型多发性骨髓瘤需骨髓浆细胞 ≥ 30% 或活检证实存在浆细胞瘤；骨或骨外单个浆细胞瘤、骨髓浆细胞＜10%、单克隆蛋白量低，诊断孤立浆细胞瘤，该病预后与治疗不同于多发性骨髓瘤。

    多发性骨髓瘤患者出现终末器官损害是进行治疗的适应症，没有终末器官损害者称作冒烟型多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤应进行骨骼检查发现溶骨损害、严重骨质疏松或病理性骨折。如果有症状的骨骼区域常规影像学检查未发现异常，需 MRI 或 PET-CT 进一步检查。

    将单克隆免疫球蛋白含量低且骨髓浆细胞＜10% 的情况称作意义不明的单克隆丙种球蛋白血症，不需治疗，但需要规律随访，因为可能会进展为多发性骨髓瘤，进展风险是每年 1%。

    肾病综合征、心衰、非糖尿病引起的神经病变、超声心动图上显示左心室肥大却不伴有典型心电图表现或是肢体导联低电压、影像学正常的肝大以及蛋白尿等表现应仔细评估，不要忽略游离轻链分泌过多导致的轻链淀粉样变性。

    监控治疗反应和疾病活动性，血清 M 蛋白是较为合适的标志物；对有轻链分泌的患者，24 小时尿 B-J 蛋白也可用于监控疾病活动性；对寡分泌型多发性骨髓瘤，FLC 可用于监控疾病活动性，因为存在 FLC 比例不正常或是受累 FLC 水平至少为 100 mg/L。

    对极少见的非分泌型多发性骨髓瘤，骨髓浆细胞计数和器官损害表现可用于监控治疗反应和疾病活动性。其它检查如流式细胞术、荧光原位杂交或 PCR 对明确微小残留病变、再定义完全缓解和区别不同的治疗反应（微小残留病变阳性和阴性，具有不同的无进展生存和总生存）有帮助。

    疾病处理

    治疗适应症

    冒烟型多发性骨髓瘤不需治疗，只需监控疾病是否进展，因为传统治疗方法早期治疗冒烟型多发性骨髓瘤没有获益。冒烟型多发性骨髓瘤在诊断最初 5 年里进展为有症状多发性骨髓瘤风险最高，每年 10%，5 年后风险减少，每年 3%，诊断的第 2 个 10 年里每年 1%。高危冒烟型多发性骨髓瘤应进入临床试验。

    终末器官损害由 CRAB 标准评估，包括高钙血症、肾功能不全、贫血和骨损害，上述表现与浆细胞增殖性疾病相关且不能用其它疾病解释。进行性肾功能不全时，即使肌酐＜2 mg/dL 也应尽早治疗，可使肾功不全恢复正常，管型肾病也应尽早治疗。肾功损害获得缓解，其临床结果与没有肾功损害相似。

    局部疾病控制和全身治疗

    孤立骨和骨外浆细胞瘤受累区域应给予治愈性放疗，累积剂量 ≥ 45 Gy，也可行手术切除。治愈是孤立浆细胞瘤治疗的主要目标，但大约 30%-60% 的孤立浆细胞瘤可以进展为全身性多发性骨髓瘤，因此需要随访。有症状多发性骨髓瘤的特征是终末器官损害，应当给予化疗阻止疾病进展并减少疾病相关症状。

    全身化疗后获得非常好的部分缓解或完全缓解与长生存相关，所以新治疗的目标是提高反应率。老年患者应兼顾治疗副作用和生活质量，因为治疗反应率增加并不一定能够转化为生存获益。如果存在骨相关改变可以考虑手术或放疗。

    自体干细胞移植

    同传统抑制细胞生长治疗相比，高剂量清髓治疗联合自体干细胞移植能明显延长生存，是多发性骨髓瘤治疗的重要组成部分。但毒副作用较大，因多发性骨髓瘤患者多为老年，所以应充分评估患者是否适合移植治疗。

    常使用的评估标准包括患者是否愿意接受移植治疗、生理年龄 65–70 岁、没有太多心、肺、肾或生理功能异常、没有未控制的合并症如糖尿病。符合标准患者在标准一线诱导治疗缓解后给予马法兰 200 mg/m2 清髓治疗。年龄较大患者或有较多器官功能不全表现患者应接受减低剂量马法兰（100–140 mg/m2）治疗。

    法国研究显示先后二次移植优于单次移植，但这种获益仅限于第一次移植后至少获得非常好的部分缓解者。另一项研究显示先后二次移植和单次移植相比，总生存没有明显不同，但二次移植的无事件生存和治疗反应率更优。

    现在大多数治疗中心都执行单次自体干细胞移植，这是因为更多新药用于诱导治疗后，一次高剂量化疗就可获得完全缓解的患者比例增加一倍。而且干细胞移植在复发时可能还会有效。

    高剂量治疗获益的结果来自新药使用之前的数据，meta 分析显示只有无事件生存获益，并未清楚显示总生存获益，因此自体干细胞移植的价值一直存在争议。目前有一些加入新药后的研究数据，结果显示高剂量治疗对持续无进展生存很重要。

    虽然自体干细胞移植是标准一线治疗选择，但回顾性分析显示在新药使用情况下，可以推迟到第一次复发时再考虑干细胞移植，且预后没有差别。现在有二个大型临床试验（NCT01191060 和 NCT01208766）正在比较第一次复发或进展时的延迟移植与诊断后的立即移植是否有区别。

    不适合移植患者的一线治疗

    大多数骨髓瘤患者因为年龄过大而不符合高剂量治疗要求，因此选择治疗时考虑的重点是治疗耐受性，只有耐受良好才能使治疗合并症和死亡率降至最低。随着治疗时间延长，治疗反应会增加，而只有耐受性良好才能进行较长时间的治疗。

    生活质量是另一个重点，尤其对不可治愈性疾病如多发性骨髓瘤。为了减少过多的治疗毒性、改善耐受性，可考虑按年龄调整剂量、调整治疗方案，并给予充分的支持治疗。

    新诊断多发性骨髓瘤的标准治疗是传统药物如马法兰、强的松与新药联合，新药包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。马法兰和强的松基础上加用沙力度胺增加治疗反应率和无进展生存，还可能增加总生存；加用蛋白酶体抑制剂硼替佐米可使有效性更高，并改善生存。

    尚无随机试验比较马法兰 + 强的松 + 沙力度胺与马法兰 + 强的松 + 硼替佐米，有 meta 分析显示马法兰 + 强的松 + 硼替佐米治疗反应率更高，但二者的无进展生存和总生存没有不同；另有间接 meta 分析显示马法兰 + 强的松 + 硼替佐米完全缓解率更高、3/4 级毒性反应更多，其余各方面二者没有不同。

    比较马法兰 + 强的松、马法兰 + 强的松 + 沙力度胺和马法兰 + 强的松 + 硼替佐米，从生存获益角度讲，在可耐受情况下后二者是优选方案；有研究显示沙力度胺 + **能有效治疗老年多发性骨髓瘤，大型试验初期数据显示雷那度胺 + 低剂量**较马法兰 + 强的松 + 沙力度胺的治疗反应率更高，二者无进展生存相似。

    给予沙力度胺或是雷那度胺治疗时应给予预防性抗血栓治疗，而使用硼替佐米时要给予阿昔洛韦预防带状疱疹病毒再激活。在治疗过程中要密切监控，根据毒性反应调整剂量，尽量减少治疗副作用，确保患者能持续治疗，最大可能获得高反应率和长期缓解。

    对接受沙力度胺或雷那度胺治疗的患者，为减少治疗毒性而降低剂量是必要的；对沙力度胺治疗患者要给予轻泻剂；对硼替佐米导致的多发神经病主要有三种预防方法：增加使用间隔，由原方案第 1、4、8、11 天变为第 1、8、15、22 天使用；皮下应用代替静脉应用；减低剂量。

    一线治疗拟移植的患者

    符合高剂量治疗要求的多发性骨髓瘤患者通常更年轻、状态更好。由于反应深度与生存正相关，高剂量治疗前的初始治疗要尽可能获得最大治疗反应，这能转化为自体干细胞移植后更高的缓解率。更有效和强度更大的初始化疗能够改善治疗结果。

    与不符合移植条件患者的治疗相似，在标准治疗基础上联用新药沙力度胺或硼替佐米或雷那度胺，较以往标准方案（长春新碱、阿霉素和**）的治疗反应率更高。所以在初始治疗时如果有新药可用且无禁忌症，则应联用新药。

    含有一个或是二个新药的三药联合较二药联合的治疗反应率高，例如硼替佐米 + ** + 环磷酰胺或是阿霉素或是沙力度胺或是雷那度胺。在初始治疗中加入第四种药物看起来未增加治疗反应率。

    根据上述研究结果，专家和指南优先推荐三药联合治疗 3-6 疗程，如果有禁忌症也可以二药联合。现在仍需要更多高水平证据比较不同的一线治疗方案、二药或三药联合、不仅仅关注无进展生存也要关注总生存。

    巩固与维持治疗

    自体干细胞移植后为了进一步减少肿瘤负荷，可以继续给予几个周期治疗，这种治疗称作巩固治疗，能够改善治疗反应深度。随着毒性作用更低的新药出现，持续治疗或维持治疗的概念再次兴起。以往曾采用激素或干扰素作为维持治疗，未显示明显的有效性，而且因副作用多和耐受性差而使应用明显受限。

    沙力度胺是第一个新药，大量患者接受了该药维持治疗。三项 meta 分析对适合移植的患者进行了研究，比较沙力度胺与安慰剂维持治疗，结果显示沙力度胺维持治疗组的无进展生存和总生存更优。应注意长期使用沙力度胺的毒性，主要是外周神经病，可导致治疗缩短。

    MRC IX 试验中，高危细胞遗传学改变患者接受沙力度胺维持治疗，结果总生存缩短，造成这种结果的原因是沙力度胺组多发性骨髓瘤耐药者更多，导致对挽救性治疗无反应。还有 4 个试验都是给予老年患者马法兰 + 强的松 + 沙力度胺治疗，然后采用沙力度胺维持治疗，只有一个试验显示总生存微小获益。

    雷那度胺是第二个新药，有三个大型试验将其作为维持治疗进行研究。与沙力度胺相反，因为雷那度胺毒性作用较少，可以长期应用，其主要毒性是血液系统副作用。IFM 2005-0278 和 CALGB 10010491 试验是在高剂量治疗后采用雷那度胺和安慰剂作为维持治疗进行比较，直至疾病进展。

    IFM 2005-02 试验中位随访 45 个月，雷那度胺组无进展生存明显延长。CALGB 10010491 试验中位随访 34 个月，接受雷那度胺和安慰剂维持治疗患者的中位进展时间分别为 46 个月和 27 个月。IFM 2005–02 试验中雷那度胺组和安慰剂组 3 年总生存分别为 88% 和 80%，利于雷那度胺组，这在 CALGB 10010491 试验中也有体现。

    另一项试验中不适合高剂量治疗的老年患者随机接受 9 疗程马法兰 + 强的松或马法兰 + 强的松 + 雷那度胺或马法兰 + 强的松 + 雷那度胺 + 雷那度胺维持治疗。马法兰 + 强的松 + 雷那度胺组的无进展生存为 14 个月，而马法兰 + 强的松 + 雷那度胺 + 雷那度胺维持治疗组为 31 个月。中位随访 30 个月时三组患者总生存没有差别。

    另有三项研究显示接受持续雷那度胺治疗的患者第二原发恶性疾病的发生率更高。FIRST 试验中采用雷那度胺 + **方案，比较一线持续给予化疗和给予固定周期数的化疗，初始结果显示持续给予化疗组的无进展生存和总生存明显优于固定周期数化疗组。

    第三个新药硼替佐米虽然是非胃肠道给药，但大型 Dutch-German 试验证实其作为持续治疗的可行性。该试验中含硼替佐米方案诱导治疗后采用硼替佐米维持治疗，或是长春新碱 + 阿霉素 + **诱导治疗后采用沙力度胺维持治疗。

    维持治疗中硼替佐米静脉使用，每 2 周一次，共 2 年，治疗耐受性好于沙力度胺。维持治疗期间的主要副作用是感染、多发神经病和胃肠道症状。中位随访 41 个月，无进展生存硼替佐米组更长，5 年总生存硼替佐米组更优，且不增加第二原发肿瘤风险。

    另一个随机试验是自体干细胞移植后，比较 6 个疗程硼替佐米巩固治疗和无巩固治疗。中位随访 38 个月，中位无进展生存分别为 27 个月和 20 个月，利于硼替佐米组，3 年总生存二组没有明显差别。耐受性可接受，只是硼替佐米组有更多神经病变。

    目前维持治疗仍有争议，支持维持治疗者强调增加无进展生存、有增加总生存的趋势、且耐受性可接受、副作用可控。而不支持维持治疗者则称无治疗间隔是影响患者生活质量的重要因素，不应过分强调尚无确切结论的总生存获益，而且维持治疗还存在一定的副作用、增加第二原发肿瘤风险，且费用较高。

    目前为止尚无药物批准用于维持治疗。专家推荐认为每个患者的治疗决定必需仔细权衡潜在获益与风险，因为尚无统一标准可以采纳。

    异基因干细胞移植

    异基因干细胞移植用于治疗多发性骨髓瘤已有几十年，尽管改善了预处理方案强度、加强了支持治疗和供者配型，但是异基因干细胞移植的强抗肿瘤作用仍被治疗相关并发症部分抵消，主要是移植物抗宿主病。

    尽管明确存在移植物抗骨髓瘤作用，但大多数报告显示不存在生存平台，说明对大多数患者来说，异基因干细胞移植可能不是明确的治愈方法。总之现在数据不支持常规使用异基因干细胞移植作为一线治疗，但的确一小部分年龄 30-40 岁的患者可能会从中获益，因为年轻患者传统治疗的 5-10 年生存是不满意的。