文章作者：四川省人民医院 王莉

        高磷血症是慢性肾功能不全和透析患者的常见并发症，也是一直以来困扰临床的治疗难题。最新研究（DOPPS Ⅳ）结果显示，与西方发达国家相比，我国血液透析患者平均血磷水平达6.2 mg/dl，明显高于发达国家水平。

　　按照美国肾脏病预后质量倡议（K/DOQI）指南标准（＞5.5 mg/dl）计算，我国有59%的血液透析患者血磷升高；按照更严格的改善全球肾脏病预后组织（KIDGO）指南标准（＞4.5 mg/dl）计算，则血磷升高患者高达78%。

　　肾脏是调节人体血磷平衡的重要器官，当肾功能下降时，肾脏对磷的排泄功能降低，导致血磷水平逐渐升高，进一步抑制近曲小管产生骨化三醇，导致低钙血症和骨代谢异常的发生。

　　血磷升高还可促进继发性甲状旁腺功能亢进发生、加重体内钙磷代谢紊乱、促进血管钙化，最终导致患者死亡率增加。可见，血磷升高是慢性肾脏病（CKD）患者代谢失衡的中心环节，需要临床进行积极的管理和应对。

　　血磷水平对透析患者的影响

　　已经发表的DOPPS Ⅲ研究结果显示，血磷水平超过或低于正常值范围，都会增加血液透析患者心血管死亡或全因死亡风险。为了阐明血清磷、钙、甲状旁腺激素（PTH）对CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及非致死心血管事件发生率的影响，Palmer等对47项研究中的327644例CKD患者进行荟萃分析，结果表明，CKD患者死亡风险与血磷水平***且显著相关，与血钙和PTH水平无明显相关。

　　针对大量CKD患者的数据分析显示，血磷每升高1 mg/dl，死亡风险增加18%；心血管死亡风险增加10%。对22937例血液透析患者进行的队列研究发现，血磷水平维持在目标范围（3.5~5.5 mg/dl）的时间越长，患者死亡风险越低。

　　与血磷水平达标仅3个月的患者相比，12个月保持达标的患者死亡率下降了38%，说明持续控制血磷水平达标可明显降低透析患者死亡风险。

　　透析患者血磷管理策略

　　透析患者高磷血症的治疗应遵循“3D”原则，即限制磷摄入（Diet）、充分透析（Dialysis）和使用磷结合剂（Drugs）。

　　K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南建议：血磷水平＞4.6 mg/dl的CKD 3~4期患者或血磷水平＞5.5 mg/dl的CKD 5期患者每日经食物摄入的磷应限制在800~1000 mg。有研究证实，透析患者血磷水平和蛋白质的摄入量呈正相关，但长期低蛋白质饮食会导致患者发生营养不良，增加死亡风险。

　　有研究对30075例持续性血液透析患者进行3年随访，结果显示通过限制蛋白质摄入控制血磷的患者死亡风险明显高于高蛋白质摄入的患者，可见，通过限制蛋白质摄入控制血磷可能弊大于利。

　　虽然透析治疗本身能清除一部分磷，但具有一定的局限性，因为透析只能清除血液中的磷，蓄积在细胞核组织液中的磷需要一段的时间才能进入血液。

　　短期或长期每天透析或非透析治疗（NHD）能清除更多的磷，甚至能保持进出人体血磷平衡，但基于治疗成本和时间（夜间透析）及其他因素的限制，透析患者还需寻求其他更经济有效的治疗手段来维持血磷达标。

　　CKD 3~5期和5D期患者建议使用磷结合剂控制血磷水平。一项纳入10044例血液透析患者的前瞻性队列研究结果显示，与未接受磷结合剂治疗患者相比，使用磷结合剂治疗能使患者1年生存率增加25%。

　　含钙磷结合剂由于价格便宜、降磷疗效可靠被广泛应用于临床，但2013年发表的一项研究对含钙和不含钙磷结合剂对CKD患者死亡率的影响进行了系统回顾及荟萃分析结果显示，使用不含钙磷结合剂患者死亡风险较含钙磷结合剂患者低22%。

　　KDIGO指南也建议对于持续存在或反复发作的高钙血症、动脉钙化、无动力型骨病和血清PTH水平持续过低的患者，应限制使用含钙磷结合剂。

　　碳酸镧——新一代不含钙的磷结合剂，满足治疗需求

　　理想的磷结合剂应具备以下特点：磷结合效力高、能快速降磷、被人体吸收率低、无毒性、服用方便，同时价格便宜。镧是一种广泛存在于自然界和食物中的稀有金属元素，正常人每日可经食物摄入微量的镧。

　　在胃肠道的酸性环境下，碳酸镧中正三价的镧离子与碳酸根解离，与食物中负三价的磷酸根离子结合，形成不溶性的磷酸镧化合物。不溶性的磷酸镧经肠道排出体外，减少人体对食物中磷的吸收，发挥其降磷的作用。与其他磷结合剂相比，碳酸镧的磷结合力最强

　　一项体外研究显示，碳酸钙在pH=3和7时磷结合能力均很弱，醋酸钙在pH=3时几乎没有磷结合力，而碳酸镧在pH 3~7的范围内均有稳定的磷结合力，提示碳酸镧能在整个胃肠道均能与磷充分结合，进而更好地发挥降磷作用。

　　另外一项体外研究显示，碳酸镧在pH=3和5~7时磷结合力分别是另一种不含钙磷结合剂司维拉姆的200倍和4倍。由于碳酸镧有超强的磷结合力，服用较少的药片数量就能满足降磷需求。

　　根据市售磷结合剂的规格，司维拉姆每日需服药10片才能满足每日降磷需求，碳酸钙和醋酸钙分别需要9片或7片，而碳酸镧每日只需3片，也就是每餐1片即可有效控制血磷，大大减少用药负荷，提高患者用药依从性，有利于血磷的长期管理。

　　一项在对照研究的基础上进行的开放式延长研究共纳入800例高磷血症的透析患者，经3年研究发现，碳酸镧能快速降低血磷水平，疗效持久稳定，治疗3年能使69%的患者维持血磷达标。

　　6年研究结果显示，长期使用碳酸镧治疗，能使血磷、钙磷乘积控制在达标范围内，血钙和PTH保持稳定，未发现与治疗相关的肝脏、骨和神经系统的不良事件。

　　服用含钙磷结合剂会有不同程度的钙吸收，碳酸镧和碳酸钙头对头研究显示，接受碳酸钙治疗的患者高钙血症的发生率高达20.2%，而碳酸镧组高钙血症的发生率仅为0.4%，因此，服用碳酸镧治疗能有效避免高磷血症的发生。

　　肾性骨营养不良是终末期肾衰竭的常见并发症和主要死亡原因。一项在12个国家的18个透析中心进行的开放、平行对照研究纳入98例持续透析治疗患者，分别给予碳酸镧和碳酸钙治疗1年，对其中符合要求的63例患者进行骨活检，结果显示，碳酸镧组有40.6%的患者骨异常情况得到改善，而碳酸钙组只有23.3%； 碳酸镧组骨异常恶化的患者只有12.5%，而碳酸钙组则有30%。

　　这些数据说明，碳酸镧对骨细胞功能及活性有潜在益处。此外，与碳酸钙相比，碳酸镧还能延缓动脉钙化进展，降低患者成纤维细胞生长因子（FGF）-23浓度。

　　2013年7月3日《国际肾病》（Kidney Int）在线发表的一项研究结果显示，不论单药还是联合治疗，与其他磷结合剂相比，碳酸镧均能更好的降低患者死亡风险。

　　碳酸镧对中国患者的疗效与安全性

　　碳酸镧的降磷疗效和安全性已在大量研究中得到证实，但对中国患者的研究尚不多见。2013年《英国医学委员会：肾脏学》发表了一项在中国大陆透析患者中进行的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，系统地分析了碳酸镧对中国人群的作用。

　　该研究共纳入12家三甲医院的258例透析患者，分别接受碳酸镧（最大剂量3000 mg/d）或安慰剂4周滴定期和4周维持期治疗，结果显示，经4周滴定治疗，接受碳酸镧治疗的患者有61.6%血磷得到控制。研究结束时碳酸镧组有57.9%的患者血磷达标，显著高于安慰剂组（13.3%，P=0.0001）。

　　碳酸镧在滴定期最常见的不良反应为胃肠道反应，维持期不良反应的发生率较滴定期更低，可见，碳酸镧对于中国患者降磷疗效同样显著，安全性可靠。

　　碳酸镧更易被医生和患者接受

　　2011年进行的一项多中心、开放式Ⅳ期临床研究共纳入223个中心的2763例终末期肾病合并高磷血症患者，研究结果显示，与其他磷结合剂相比，83%的医生和73%的患者偏好采用碳酸镧治疗（图2）。

　　作为新一代不含钙的新型磷结合剂，碳酸镧磷结合力更强、服药负荷更少，大大提高患者服药依从性。此外，碳酸镧能改善骨病进展、延缓钙化、降低死亡风险，使患者长期获益。