近几十年来，糖尿病发病率的迅猛增长已经成为全球范围内有目共睹的事实，而糖尿病导致的血管病变是病人致死、致残的主要原因。流行病学调查显示，2007-2008年我国成人糖尿病的发病率为9.7％，比1994年增长近3倍[1]，据估计目前我国的糖尿病人已经超过1个亿。众所周知，糖尿病是心血管疾病 （cardiovascular disease，CVD）的重要危险因素之一，早在2001年美国成人胆固醇教育计划Ⅲ（ATP-Ⅲ）就将糖尿病列为冠心病等危症[2]，故而在糖尿病的治疗中预防及减少心血管事件的发生、降低由此引发的死亡率是必须采取的措施之一，他汀类药物也因此在糖尿病的治疗中得到普遍肯定。随着众多高质量的他汀类药物的临床和基础研究成果的公布，人们对他汀类药物在糖尿病人群中的应用也有了越来越深入的认识，本文就有关糖尿病人的他汀类药物的应用作一介绍。

    1 他汀类药物在糖尿病人群中应用的必要性

    1.1 糖尿病人群的异常脂代谢

    糖尿病是一种代谢性疾病，在糖代谢异常的同时往往还存在脂代谢异常，后者在糖尿病人群中明显高于非糖尿病人群。糖尿病患者脂代谢异常的特点是：甘油三酯（triglyceide，TG）升高比较突出；低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoproten-cholesterol，LDL-C）的总水平可能不高，但其中具有强致动脉粥样硬化作用的小而致密的LDL（small-dense low density lipoprotein，sdLDL）及载脂蛋白B（apolipoprotein B，apo B）水平升高；高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平降低。此外，高血糖能够增加人体内的氧化应激、激活与炎性因子合成密切相关的核因子？B（nuclear factor ?B，NF-?B），从而进一步增强致动脉粥样硬化作用。糖尿病患者的这种脂代谢特点使其CVD的发生是非糖尿病患者的2－4倍，而且多支冠脉病变及严重斑块负荷更为常见[3]。

    正因为这种脂代谢异常的特点，2011年欧洲血脂异常防止指南提出：糖尿病患者一旦发现靶器官损害即在总体CVD危险评估中被视为极高危者，应对的治疗措施中首推他汀[4]。他汀通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）阻断胆固醇的合成，加速LDL-C的分解，同时能够在一定程度上降低TG及升高HDL，是迄今为止较为全面的一种调脂药物。而且，他汀调脂之外的抗动脉粥样硬化作用（如抗炎、改善内皮功能、抗凝等）更是使其成为治疗糖尿病患者血管病变的不二选择。

    1.2 他汀类药物在糖尿病人群中的心血管疾病的二级预防

    1994年，4S试验首次指出他汀治疗CVD能够显著降低心血管事件及死亡率[5]，随后400余个他汀临床研究进一步奠定了其在心血管疾病二级预防中的不可动摇的基石地位[5-13]。对这些临床研究的荟萃分析更进一步显示，相对于安慰剂，他汀能够使CVD患者在降低全因死亡、CVD死亡及减少非致死性心肌梗死事件、冠脉血运重建事件等方面全面获益。

    在4S（1994）、CARE（1996）、LIPID（1998）等临床研究的糖尿病亚组中他汀治疗与安慰剂组相比能够使心血管事件显著减少，经荟萃分析显示下降28％，但其下降幅度与他汀治疗的非糖尿病组相似，故而糖尿病患者似乎并没有更多获益[14]。尽管如此，他汀仍然在2011年美国ADA糖尿病治疗指南中受到强力推荐[15]：糖尿病患者合并CVD时无论其基线血脂水平如何都应该接受他汀治疗以降低心血管事件发生的危险性。

    1.3 他汀类药物在糖尿病人群中的心血管疾病的一级预防

    动脉粥样硬化在人体内发生、发展直至引发相应症状并且造成严重危害需要经历一个漫长的演变过程，其启动时间甚至可以追溯到儿童时期，因此理论上他汀对抗动脉粥样硬化的治疗应该在CVD出现之前的更早时期开始，即CVD的一级预防。大规模临床试验证实，无论研究对象的胆固醇处于增高水平（WOSCOPS-1995，MEGA- 2006）还是一般水平（ACAPS-1994，AFCAPS/TexCAPS-1998，ASCOT-2003， JUPITER-2008），他汀均可以显著降低心血管事件的发生率及死亡率。有学者对 2008年以前的20个他汀在CVD一级预防中的作用的随机临床试验进行荟萃分析，结论是他汀治疗组全因死亡风险下降7％，心肌梗死风险下降27％，均与非治疗组有显著性差异[16]。

    MRC/BHF 心脏保护研究（2003）首次针对糖尿病人群进行他汀治疗的研究 [17]，结果显示入选的5963例糖尿病患者无论是否有CVD、无论血脂水平如何，他汀治疗组的心血管事件发生率都有明显下降。随后，C**S研究成果（2004）的公布使人们对他汀在糖尿病患者的CVD一级预防中的作用提高到一个新的认识水平 [18]，被认为是糖尿病防止的一个里程碑。在C**S研究中，2838例患有糖尿病同时LDL-C处于一般水平的患者在排除CVD后被随机分入他汀治疗组和安慰剂组，平均随访3.9年发现他汀治疗组主要心血管事件发生率与安慰剂组比较下降37％，同时在降低急性冠脉综合征、冠脉血运重建、中风、全因死亡率等各方面指标中他汀治疗组都具有显著的优势，以致研究者决定提前2年终止此试验研究。

    基于对动脉粥样硬化病理过程的认识和上述循证医学证据，越来越多的医生开始认同对糖尿病患者需要尽早评估是否应用他汀治疗：40岁以上的糖尿病患者如果具有1种或多种CVD危险因素，无论血脂水平如何以及是否有CVD，都能够从他汀中获益；40岁以下糖尿病患者如果LDL-C>100mg/dl或者具有多种CVD危险因素，尽管无CVD也需要应用他汀[15]。

    2 他汀类药物在糖尿病人群中应用的合理剂量

    早期临床研究奠定了他汀在CVD治疗中的基石地位以后，后续临床研究开始探讨他汀剂量在CVD防止中的作用[19-23]，这其中包括MIRACL（2001）、PROVE IT（2004）、A-Z（2004）、IDEAL（2005）、TNT（2005）等非常有影响力的临床试验研究。这些研究提示相对于常规剂量的他汀治疗，大剂量他汀的强化治疗可以更多地降低LDL-C水平，更有效地预防心血管事件的发生，尤其对心血管事件高危的患者（如糖尿病、急性冠脉综合征等）更是如此。2010年CTT（Cholesterol Treatment Trialists）荟萃分析总结26项大规模应用他汀治疗的随机临床试验进一步确定了LDL-C水平降低与 CVD降低之间有剂量依赖关系[24]， LDL-C每降低 1mmol/L，冠心病死亡率、其他心源性死亡率及全因死亡率均有显著性下降（分别是20％、11％、10％）。

    由于糖尿病人群是公认的CVD的高危人群，上述研究成果必然会对他们的他汀治疗产生影响。2011年欧洲血脂异常防止指南和美国ADA糖尿病治疗指南都对糖尿病人群的LDL-C管理提出了严格的要求[4,15]：对于没有CVD的糖尿病患者LDL-C的目标水平是<100mg/dl；对于具有CVD的糖尿病患者LDL-C的目标水平是<70mg/dl。这样严格的血脂管理对于糖尿病患者可能就意味着比常规剂量更大的大剂量他汀治疗，如果患者在可耐受的最大治疗剂量下LDL-C水平仍不能达标，LDL-C比原有水平下降30－50％也被认为治疗达标。

    3 他汀类药物在糖尿病人群中应用的安全性评估

    如前所述，糖尿病人群在CVD的一级预防和二级预防中都需要他汀类药物治疗，而且为了使LDL-C达标还有可能接受大剂量他汀类药物治疗，这就使人们不得不关注他汀类药物的安全问题。

    3.1 早期发现的他汀类药物的副反应

    肌病和肝脏副作用是最早引起人们关注的他汀的比较严重的副反应 [4,25,26]。肌病比较常见的临床症状是肌肉疼痛无力，伴或不伴有肌酸激酶（CK）升高，可以出现在他汀治疗的任何阶段。有报导大约5％应用他汀的患者会出现肌肉症状但不伴有CK升高，仅有1/100,000患者出现横纹肌溶解。肝脏副作用主要表现为谷氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，临床上常出现纳差、腹胀、恶心等症状，但是ALT、AST升高达正常上限值3倍以上的人数大约仅占应用他汀患者的0.5－2％。与肌病不同，肝脏副作用通常出现于他汀治疗开始的前3个月。一般认为，在他汀剂量大、他汀种类不能耐受、高龄、女性、合并其他疾病（如肾病、肝病）、联合用药等情况下使用他汀更容易出现肌病和肝脏副作用等副反应。

    尽管他汀有上述2个副反应，但是能够导致患者死亡的严重副反应仅有极罕见的横纹肌溶解，其他肌病和肝脏副作用在减小剂量、更换其他他汀、停药等妥善处理后不会给患者造成永久性伤害。

    3.2 新发现的他汀类药物的副反应

    由前述可知，肌病和肝脏副作用不会成为他汀应用的障碍，但是人们对它的安全性的疑虑始终没有消失，比较受关注的是癌症、新发糖尿病、肾脏损害、神经系统损害（如记忆力减退、脑出血）等。根据现有临床研究证据，除新发糖尿病外，其他几种疾病与他汀无关。

    关于他汀可能增加新发糖尿病的风险，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的关注[13]。随后有学者对既往13项大规模临床试验研究重新评估新发糖尿病的风险后进行荟萃分析，结果显示他汀治疗组较对照组增加新发糖尿病患者 174例[27]。CORALL研究（2011）监测糖尿病患者在接受大剂量他汀治疗后血糖的变化也发现这些患者的糖化血红蛋白（HbA1c）明显升高[28]。现在，人们已经逐渐接受他汀增加新发糖尿病风险的说法，但是在现有临床证据下他汀防止CVD的基石地位并没有被撼动。相对于新增的糖尿病风险，他汀使CVD患者及糖尿病患者的获益仍然是巨大的，不过定期监测血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一个问题。

    综上所述，糖尿病人群常常同时伴随脂代谢异常，这也是导致糖尿病血管病变的重要机制，不论是针对糖尿病患者CVD的一级预防还是二级预防，他汀类药物在糖尿病人群中应用都值得推荐，在医生指导下正确应用他汀的安全性已经得到充分证实，他汀类药物用于糖尿病患者在降低其心血管事件中具有重要价值。（天津医科大学第二附属医院 作者：刘相丽）