局灶阶段性肾小球硬化病变特征是部分(局灶)肾小球和（或）肾小球部分毛细血管襻（阶段）发生硬化性改变；病变首先累及肾皮质深层的髓旁肾小球；早期就可以出现明显的肾小管-间质病变。蛋白尿、肾病综合征是其突出的临床表现。

局灶阶段性肾小球硬化对各种治疗的反应均较差，疾病呈慢性进展性过程，最终发生慢性肾功能衰竭。

　局灶阶段性肾小球硬化流行病学

局灶阶段性肾小球硬化见于任何年龄，儿童及青少年多见，平均发病年龄为21岁，男女之比为2.2:1。本病的发生率各家报告不一，儿童肾病患者局灶阶段性肾小球硬化的发生率约7%～15%，成人原发性肾病综合征患者中约15%～20%。近年来其发生率有增高趋势。局灶阶段性肾小球硬化存在种族差异，黑色人种多发。

　局灶阶段性肾小球硬化病因

1.原发性局灶阶段性肾小球硬化

家族/遗传性局灶阶段性肾小球硬化

podocin基因突变.常染色体隐性遗传。

α-actinin4基因突变.常染色体S性遗传。

TRPC6(transientreceptorpotentialcationchannel-6)基因突变,常染色体显性遗传。

WT-基因突变（Frasier综合征）。

3.继发性局灶阶段性肾小球硬化

病毒相关性:人类免疫缺陷病毒（HIV),短小病毒B19(ParvovirusB19)等。

药物相关性:**、干扰素、锂、Pamidronate等。

肾组织减少：孤立肾、一侧肾发育不良、寡巨肾小球病、反流性肾病等。

肾缺血、缺氧：高血压肾损害、缺血性肾病(肾动脉狹窄）、胆固醇栓塞、发绀型先天性心脏病、镰状红细胞性贫血等。

肥胖相关性。

局灶阶段性肾小球硬化病理解剖

　　局灶阶段性肾小球硬化病理表现

（1）光镜:肾小球病变呈局灶性（仅累及部分肾小球）、阶段性（受累肾小球的阶段小叶硬化）分布是本病特征性的病变。各个肾小球的病变程度轻重不一，阶段性硬化的范围亦不相同，一般肾皮质深层髓旁肾单位的肾小球阶段硬化出现最早，也最明显。

硬化处组织PAS染色强阳性，嗜银，主要成分是细胞外基质，受损肾小球毛细血管襻的内皮下和塌陷的毛细血管襻可见透明样变的物质，即所谓的“透明滴”。阶段硬化的肾小球内可见泡沫细胞（单核巨细胞吞噬低密度脂蛋白形成），并见阶段襻与邻近的肾小囊壁粘连。白细胞、泡沫细胞和细胞碎屑常聚集在阶段硬化处。

未硬化的肾小球病变轻微或呈弥漫性系膜基质增生改变，无坏死性病变。硬化肾小球比例较高时，相对完好的肾小球体积代偿性增大。局灶阶段性肾小球硬化患者足细胞病变突出，光镜下足细胞病变包括足细胞肿胀、增生、胞浆内含空泡和蛋白质小滴，阶段外周襻足细胞胞体附着减少等。

局灶阶段性肾小球硬化患者的阶段病变既可累及血管极，也可累及尿极，或二处均受累。有人认为阶段硬化始于血管极者预后较始于尿极者差。随着疾病的进展，逐渐出现整个肾小球硬化。大量球性肾小球硬化不是本病特征，常需借助免疫病理检查鉴别。

肾小管病变包括灶性肾小管萎缩、基膜增厚。间质纤维化和灶性细胞浸润，间质中可见泡沫细胞。局灶阶段性肾小球硬化患者肾小管损伤和间质病变的程度与肾小球受累的程度和范围有一定联系，随着肾小球病变进展，肾小管萎缩和间质纤维化的范围增加。然而在无或轻度肾小球病变时，也常见到灶性肾小管萎缩。因此肾病综合征患者肾小球正常，而肾小管萎缩、间质纤维化明显时应高度怀疑局灶阶段性肾小球硬化。

间质小血管病变包括小动脉内皮下透明沉积物，管壁增厚等（可与系统血压无关），硬化的肾小球周围或小管间质严重病变的区域血管病变明显。近年来，有人根据局灶阶段性肾小球硬化组织学病变特征，将特发性局灶阶段性肾小球硬化分为五种组织学类型：经典型（classicvariant）、脐部型局灶阶段性肾小球硬化（perihilarvariant）、细胞型局灶阶段性肾小球硬化（cellularvariant）、顶部型局灶阶段性肾小球硬化（tipvariant）和塌陷型局灶阶段性肾小球硬化（collapsingvariant）。虽然病理改变可以分为五种不同类型，但这些不同类型的病变有时可以同时见于一个患者中。

（2）免疫病理:IgM、C3、C1q呈不规则颗粒状、团块状或结节状在阶段硬化的肾小球毛细血管襻沉积，少见IgG沉积。未硬化的肾小球通常阴性，或在系膜区见IgM、C3沉积，偶尔在阶段血管襻沉积。肾小球足细胞和肾小管上皮细胞胞浆见非特异性免疫球蛋白和（或）补体阳性。如果肾小球系膜区弥漫颗粒状的IgG、IgA阳性，同时电镜观察肾小球系膜区电子致密物沉积，要注意排除继发性局灶阶段性肾小球硬化。

（3）电镜:局灶阶段性肾小球硬化病变早期可见系膜泡沫细胞，之后系膜基质（基膜样物质）增多，系膜区、系膜旁区偶尔内皮下可见细颗粒状电子致密物沉积。肾小球阶段硬化处GBM扭曲、增厚，毛细血管襻闭锁、塌陷，有时阶段GBM分层，可见泡沫性巨噬细胞、细胞碎屑，脂滴，颗粒样基质等。病变后期，硬化处无细胞结构，进展为非特异性瘢痕并与肾小囊粘连。肾小球足细胞病变包括足细胞肥大，胞浆内含空泡、吞噬性溶酶体等；足细胞足突阶段剥离，致GBM**，GBM**处可见细胞碎屑，GBM致密层间见基底膜样物质增多（提示足细胞损伤严重），足细胞足突弥漫或阶段性融合，微绒毛化；靠近GBM的足突内微丝斑聚集等。

局灶阶段性肾小球硬化诊断标准

局灶性阶段性肾小球硬化诊断要点

局灶阶段性肾小球硬化的确诊有赖于肾活检病理诊断，由于局灶阶段性肾小球硬化是局灶、阶段性病变，当肾活检取材不佳，尤其未取到皮髓交界组织时，可能误诊。若肾小球病变与肾小管间质病变程度不符，肾小管萎缩、间质纤维化突出；或肾小球体积大小不一；或对糖皮质激素治疗反应差的肾病综合征，或有高血压、血尿及肾功能损害时，即使未见到硬化的肾小球，仍应考虑本病，必要时需行重复肾活检。

以下几点有助局灶阶段性肾

小球硬化诊断：①早期存在高血压和肾功能损害。起病就存在高血压和肾功能损害，尤其成年患者更突出；②镜下血尿发生率高。约2/3的局灶阶段性肾小球硬化患者见镜下血尿；③尿蛋白的选择性差。尽管一些患者早期也可出现选择性蛋白尿，但多数局灶阶段性肾小球硬化患者为非选择性蛋白尿（微小病变患者则以选择性蛋白尿多见）；④肾小管功能受损。局灶阶段性肾小球硬化患者尿中NAG、视黄醇结合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿渗透压降低；⑤血清Ig***平。血清Ig***平明显降低，其下降幅度超过尿中IgG的丢失量；⑥对激素治疗的反应差。一些局灶阶段性肾小球硬化患者早期激素治疗敏感，晚期激素治疗抵抗。

在确诊为局灶阶段性肾小球硬化后，需排除各种继发性局灶阶段性肾小球硬化的可能性。

局灶阶段性肾小球硬化治疗目标

原发性局灶阶段性肾小球硬化的治疗原则是：

（1）积极对症治疗：包括抗凝、抗血栓形成，降血压，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），营养的维护与支持疗法；

（2）保护肾功能：防止或延缓肾功能损害，减慢病情进展；

（3）防止并发症：包括感染，血栓栓塞性并发症，水电解质及酸碱代谢异常，药物治疗的不良反应等；

（4）病情反复发作的肾病综合征患者，可以考虑糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。

　血浆置换和免疫吸附

有报道在应用免疫抑制剂的同时，采用血浆置换能有效缓解那些治疗反应差、快速进展至终末期肾功能衰竭、肾移植后复发的青年局灶阶段性肾小球硬化患者（可能与循环因子相关）的临床症状。停止血浆置换再次复发者，重复血浆置换治疗仍能使病情改善。

此外，难治性局灶阶段性肾小球硬化患者亦可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱进行免疫吸附治疗。

局灶阶段性肾小球硬化患者在接受肾移植后短期内即可复发，有人提出局灶阶段性肾小球硬化的复发率高达50～100%，甚至在移植后即刻疾病就可复发。局灶阶段性肾小球硬化的复发可能与体内循环因子相关。

糖皮质激素

首次局灶阶段性肾小球硬化治疗很重要，其疗效对估计病情、确定长期治疗方案及预后判断有重要意义。目前因使用糖皮质激素的剂量、疗程有所改变，多数文献报道初治患者的完全缓解率>40%。糖皮质激素治疗剂量、时间的基本方案为：**1～2mg/（kg?d），最大量60mg/d，持续2～4个月，治疗有效者（完全缓解或部分缓解）逐渐减量至0.5mg/（kg?d）或60mg/隔日，持续6～8周后逐步减撤。大部分患者在5～9个月达到完全缓解（平均时间3～4个月），疗程不到2个月完全缓解率小于30%。

完全缓解者应逐渐撤减糖皮质激素，且在撤减过程中应加服雷公藤多苷片或其他细胞毒药物，避免复发。

判定糖皮质激素无效的标准是：**1mg/（kg?d）4个月后仍持续存在肾病综合征。初治无效的患者，应予迅速减量，在4～6周内停药。

儿童患者足量、长期（中位数为6个月）激素治疗的完全缓解率较成人局灶阶段性肾小球硬化佳（95%与42%）。

原发性局灶阶段性肾小球硬化经首次糖皮质激素治疗能获得较长时间缓解者预后好。治疗缓解后肾病综合征复发者，75%以上再治仍能缓解，再治无效者预后差，与初治无效者结果相当。

复发患者的治疗应视复发频率而定。如果糖皮质激素停药较长时间（≥6个月）后复发，给予第二疗程的糖皮质激素。而经常复发（6个月中复发次数超过或等于2次，或12个月中复发超过或等于3次）、糖皮质激素依赖（糖皮质激素减量期间复发2次，或停药1个月内复发）、不适用较大剂量糖皮质激素者，最好加用其他免疫抑制剂。

　免疫抑制剂

可以选用的细胞毒药物有：环磷酰胺2mg/（kg?d），苯丁酸氨芥0.1～0.2mg/（kg?d）。任选一种药使用2～3个月，与短程**并用[1mg/（kg?d），维持1个月，之后在1个月内减量至完全停药]可以使75%以上的患者再度缓解。

环孢素A降低肾小球GFR，引起高血压和肾毒性以及治疗后的高复发率，使它不适合治疗局灶阶段性肾小球硬化。

FK506在激素抵抗患者中的疗效仅见个别报道，患者缓解后亦可复发，目前其治疗局灶阶段性肾小球硬化患者的不良反应及剂量和疗程仍无定论。

MMF治疗激素抵抗局灶阶段性肾小球硬化尚缺乏随机对照的临床试验研究。

雷公藤多苷片在局灶阶段性肾小球硬化患者的治疗中有其独特的作用，不仅可用于激素缓解后的维持治疗减少复发，巩固疗效；对激素抵抗患者，或因激素不良反应不能接受大剂量治疗者，雷公藤多苷片也能使部分患者达到完全缓解。

局灶阶段性肾小球硬化首次糖皮质激素治疗无效或复发后再治无效者，预后较差，易进展为慢性肾功能衰竭。

血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

在理论上和实践中治疗局灶阶段性肾小球硬化都获得良好的效果，其机制是：①减缓肾小球硬化的进展速度；②降低发生肾功能不全的危险性，使蛋白尿在1～3g/d的患者发生肾功能不全的危险性（血肌酐值倍增）下降＞50%，蛋白尿超过3g/d者危险性下降＞65%；③降低蛋白尿，减少尿蛋白＞45%；④降低血压，避免高血压带来肾脏进一步损害。

降脂治疗

脂质代谢异常参与本病的发病过程，降脂治疗可干预局灶阶段性肾小球硬化病程，达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的。血脂恢复正常也降低冠心病、脑血管疾病的危险性。

　抗凝、抗血栓

改变肾小球局部高凝状态，可能影响凝血机制介导的肾小球硬化，从而减缓本病进展。同时对肾病综合征患者的血栓栓塞性并发症有防止作用。