慢性乙型肝炎（CHB）是一种病毒感染性疾病，但它所造成的病理损伤以及相关肝硬化、肝癌的发展都与免疫系统密切相关，而且病毒的控制与否以及抗病毒治疗是否能够长期有效都与机体免疫应答的状况密切相关。根据现有研究结果，我们提出了“广义—狭义抗病毒理论”和“爬坡假说”，即只有通过免疫调节恢复机体主动的免疫应答，才有可能最终清除病毒，达到最终痊愈。
 

    免疫系统是控制HBV感染并最终清除HBV的重要因素

    HBV、肝细胞和免疫系统是导致CHB的“三驾马车”，三者之间相互作用、相互影响，决定着HBV感染的转归，其中免疫应答是其中的决定性因素。通常CHB的自然病程分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）**期和再活动期四个阶段。

    免疫耐受期，机体的免疫系统和病毒和平共处，几乎不攻击病毒，病情相对稳定，疾病进展缓慢。当机体对病毒的免疫耐受状态被打破，免疫系统即开始攻击病毒，同时感染的肝细胞受累，肝脏不断地被修复、损伤。HBV持续**与机体免疫应答相互影响，导致CHB的发生、发展。当病毒**能力显著高于机体的免疫清除能力时，临床上表现为病毒载量的持续上升；当病毒**能力与机体清除病毒的能力大致相同时，机体的病毒载量处于稳定的、相对不变的水平；当机体对病毒的免疫清除能力显著高于病毒**能力时，临床上表现为病毒载量持续下降。显然，在上述前两种情况下，病毒**持续地诱导着机体的免疫应答，从而导致肝脏发生不同程度的炎症和肝细胞坏死，甚至发生肝纤维化等病理改变；而在非活动或低（非）**期，机体的免疫应答有效控制病毒**后，肝脏的炎症和坏死才得到缓解。因此，只有使机体产生了有效的抗病毒免疫应答，才能真正达到临床上完全控制病毒**甚至清除病毒的目的。

    免疫应答缺陷导致病毒感染迁延不愈

    免疫应答对病毒的清除有着重要作用，而CHB患者体内的免疫应答却存在着缺陷，使得机体不能清除病毒，导致病毒反复，病情迁延。特异性T细胞免疫应答是清除病毒的最重要因素，但在CHB患者中，特异性T细胞功能频率降低，功能衰竭，从而无法清除病毒。同样，在CHB患者体内，抗原提呈功能最为强大的树突状细胞（DC）的数量和功能均存在缺陷，辅助性T细胞反应的能力降低，因而不能协助细胞毒性T淋巴细胞（CTL）有效地清除体内HBV。

    不但正向的免疫应答在CHB患者体内发生了功能缺陷，而且负向的免疫调节因素反而增强，二者共同抑制了有效的免疫应答，可表现为调节性T细胞（Treg）的数量增加，抑制性的共**分子PD-1及其配体PD-L1表达也明显升高。持续增强的负性调节信号严重损伤了病毒特异性CTL抗病毒功能，致使病毒在体内持续**。

    抗病毒治疗过程中的免疫学改变

    目前乙型肝炎的抗病毒治疗主要有核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦酯等）和IFN-α。核苷（酸）类似物的靶点是HBVDNA聚合酶，虽然能够较强地抑制HBVDNA的**，但不直接作用于蛋白质翻译过程，仅仅通过减少合成病毒抗原的模板——mRNA来降低抗原表达。IFN-α虽然有直接抗病毒作用和部分免疫调节作用，但也不能对病毒生活周期的每个环节发挥抑制作用，其中免疫调节所获得的持久免疫控制是IFN-α疗效维持的关键因素。因此，有效的抗病毒治疗始终离不开机体免疫系统自身功能的恢复。

    CHB治疗目的是最大限度地长期抑制病毒，延缓或阻止疾病进展。理想的抗病毒治疗经历三个阶段的重要变化：①病毒载量降低到检测水平之下，血清ALT恢复到正常水平；②发生HBeAg血清学转换；③发生HBsAg血清学转换。在每个阶段机体抗HBV免疫反应是不同的。

    抗病毒治疗获得HBVDNA抑制相关的免疫学改变

    早在1996年，Marinos等发现拉米夫定抗病毒治疗后，虽然病毒载量被完全抑制，但只有一部分拉米夫定治疗的患者呈现显著的CD4+T淋巴细胞反应，这一结果提示抗病毒治疗后患者的抗病毒免疫反应不同。Boni等发现在拉米夫定治疗早期CD4+T淋巴细胞反应性增高，但6个月后又恢复到治疗前水平，HBV特异性CTL反应也不能长期维持，因而患者很难维持长期、持续的病毒学反应。同样，阿德福韦酯虽然可以更好地抑制HBV**，提高CHB患者的髓样DC（mDC）数量和功能，但也不能使CD4+T淋巴细胞功能完全恢复。Evans发现替比夫定或拉米夫定抗病毒治疗后，患者体内病毒特异性CD8+T细胞上PD-1分子表达显著下降，而且下降的程度和患者HBVDNA水平显著正相关。我们实验室的研究也发现，恩替卡韦抗病毒治疗后，患者体内Treg/Th17比值下降的程度和患者HBVDNA水平显著正相关。由此可见，在抗病毒治疗的第一阶段，HBcAg特异性CTL反应、PD-1分子、Treg/Th17比值等可以预测HBVDNA的降低，但我们也能看到，在这个阶段机体抗HBV免疫反应的恢复是暂时的，并不持久。

    抗病毒治疗获得HBeAg血清学转换相关的免疫学改变

    临床上，HBeAg血清学转换被认为是CHB重要的预后判断指标。Stoop等研究发现，HBeAg阳性患者外周血内的Treg水平高于HBeAg阴性患者，而且PEG-IFN-α2b治疗有效的患者比无效的患者外周血内有更高水平的Treg。事实上，其他重要的免疫细胞如浆细胞样DC（pDC）数量变化与患者HBeAg血清学转换密切相关。不仅是免疫细胞，细胞因子的变化也可与患者HBeAg血清学转换相关。Rossol等研究发现，IL-12的变化与HBeAg阳性患者抗病毒治疗后的HBeAg血清学转换有关。值得一提的是，侯金林教授课题组最近的研究发现，抗病毒治疗后的第12周，患者血浆内IL-21水平可以预测患者HBeAg血清学转换。实际上，一些关键的免疫调节分子也与HBeAg血清学转换有关，Evans进一步的研究发现，PD-1分子在HBeAg阳性患者病毒特异性CD8+T细胞上的表达较HBeAg阴性患者显著下降。由此可见，HBeAg血清学转换阶段，病毒特异性T淋巴细胞反应、关键免疫细胞（mDC、pDC等）增多、细胞因子升高（IL-12、IL-10、IL-21等），以及关键免疫调节分子（如PD-1分子）得到了恢复。

    抗病毒治疗获得HBsAg血清学转换相关的免疫学改变

    HBsAg的血清学转换，即HBsAg消失并出现抗-HBs，是抗病毒治疗的终极目标，也是最难达到的第三步。特别值得强调的是，到目前为止，鲜有关于第三阶段免疫学指标的报道。究竟是什么机制限制着HBsAg的血清学转换呢？目前的研究还未阐明。Sarrecchia等最早报道了1例HBsAg阴性、抗-HBe和抗-HBs均阳性的慢性淋巴细胞白血病病例，该患者应用针对B细胞的抗肿瘤药物利妥昔单抗后，导致HBV感染的复发，并最终进展为肝衰竭而死亡。随后，其他实验室也相继报道了这一现象。上述研究结果提示，B细胞可能在HBsAg的血清学转换中扮演着重要的角色。我们通过对CHB患者和发生血清学转换的患者进行对比分析，发现IFN-α治疗后发生HBsAg血清学转换的患者血浆中的IgG和IgM的水平明显低于CHB患者；同时还发现，针对HBsAg的特异性B细胞功能的恢复与HBsAg的血清学转换密切相关。

    通过“广义”抗病毒治疗，恢复机体免疫应答

    “广义”和“狭义”的抗病毒治疗理论

    综上所述，我们提出了“广义”和“狭义”的抗病毒治疗理论。目前的抗病毒治疗仅仅抑制病毒的**，而无法肃清病毒抗原和HBVcccDNA，是一个“狭义”的抗病毒治疗；基于对HBV**周期和CHB发病机制的看法，要想最终到达肃清cccDNA，唯有通过恢复机体自身的自然免疫和适应性免疫应对，特异性地清除HBV感染细胞，使残留于肝细胞内的HBVcccDNA降解，达到彻底根治HBV感染的目的，这被称为“广义”的抗病毒治疗。

    其实，人们很早就已经在无意识下开始应用“广义”抗病毒理论，通过各种方法恢复患者自身免疫系统，达到治疗CHB的目的。IIan等最早报道了将抗-HBe和抗-HBs抗体双阳性供者的骨髓输注到CHB患者的体内，结果达到了完全清除HBV的效果。我们应用自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）移植的方法治疗CHB也取得了较好的治疗效果，与对照组相比，治疗组患者有很高的HBeAg血清学转换率，通过进一步研究发现，CIK的治疗效果与其部分恢复机体mDC的功能密切相关。

    “爬坡假说”

    根据目前的研究结果和临床观察到的现象，CHB抗病毒治疗须跨越三座“大山”才有可能使患者恢复健康。这三座“大山”是：①病毒持续存在，病毒持续**，存在大量病毒抗原和cccDNA；②肝脏病理学异常，肝脏炎症、坏死、纤维化等。③机体抗HBV免疫应答低下，机体固有和特异性免疫损伤及肝脏免疫耐受增强。基于上述原理，我们又提出了CHB治疗的“爬坡假说”，即应首先进行最基本的抗病毒治疗，有效抑制HBVDNA**和抗原合成，为机体免疫功能的恢复“减压”；同时进行保护肝脏的治疗，阻断肝脏炎症反应和纤维化进程。仅抑制病毒**似乎仍无法恢复受损的免疫系统，须借助外力进一步提高机体抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治疗基础上联合有效的免疫调节治疗，帮助患者发生HBeAg和HBsAg血清学转换，充分恢复患者抗病毒免疫应答，最终达到持久清除病毒、恢复机体保护性免疫的目的。

    最终，在“广义和狭义抗病毒理论”和“爬坡假说”的指导下，如何运用现有的抗病毒药物联合应用免疫治疗手段，降低机体内的病毒载量，诱导恢复机体自身的免疫系统，最终达到将HBV彻底从机体中清除的目的，还有很长的一段路要走。

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