胰腺癌是一种高度恶性肿瘤，关于胰腺癌的致病因素，目前可以说还不明确，但随着研究的进行，大家还是有了一些倾向性的看法，比如慢性胰腺炎、糖尿病的人群中发生胰腺癌的比例比正常人 群高一些。但糖尿病与胰腺癌的关系，孰因孰果，目前还有争议。因为确实有些胰腺癌病人，在早期是以糖尿病的形式表现出来的。其发病率及死亡率基本相等，治疗效果极差，5年生存率低于4%。外科手术是目前唯一可能治愈的治疗手段，但绝大多数发现时已经发生局部侵袭或已转移，统计发现仅10%胰腺癌患者接受了手术治疗。晚期胰腺癌患者自然生存期很短，仅3~6个月。放化疗或单纯化疗是局部晚期和远处转移胰腺癌患者的主要治疗手段。
 

研究背景

    目前，含吉西他滨（GEM）的方案是晚期胰腺癌的一线标准治疗方案。临床研究及荟萃分析提示，含GEM的联合方案适用于KPS评分好的患者，而GEM单药方案适于KPS评分差的患者。在联合方案中，GEST研究结果显示，GEM联合S-1方案较GEM单药相比，显著改善了患者的PFS。临床药理学研究证实，当GEM以10mg/m2/min的固定剂量率输注时，GEM代谢酶已达到饱和状态，常规30min输注时代谢酶过饱和反而限制了GEM三磷酸盐的累积，从而影响临床疗效。有Ⅱ期临床研究结果表明，GEM固定剂量率输注治疗晚期胰腺癌，疗效优于标准30min滴注。

    然而，GEM的用法常为每周期的第1，8天，给患者及临床工作带来很大不便。有研究者尝试采用吉西他滨的双周疗法，即在每周期的第1天给药，从而减少了患者的入院次数。在2012年的《CancerChemotherPharmacol》杂志发表的一篇文章中，MorizaneC等采用固定剂量率的吉西他滨联合S-1的双周方案（具体为：GEM1200mg/m2，d1；S-180mg/m2，d1-7，q2w）用于复治的胰腺癌患者，疗效好且不良反应耐受好。

    基于以上研究背景，我们拟采用固定剂量率的吉西他滨联合S-1的双周方案一线治疗晚期胰腺癌患者，观察该方案的疗效及不良反应。

    具体用法用量如下：

    吉西他滨1200mg/m2（10mg/m2/min），静脉点滴2小时，在第1天给药；S-180mg/m2，每日分2次口服，在第1~10天给药。

    目前已在6例患者中使用，将2例较为典型的病例介绍如下。

病例介绍

病例一
    患者女，75岁，PS评分为1分，因腰背部疼痛近2个月，发现胰腺及肝脏多发占位11天入院。患者缘于2012年8月份无明显诱因出现腰背部疼痛不适，无腹痛、腹胀、腹泻等不适，8月12日始感腰背部隐痛加重，并感腹部隐痛，抱膝位可缓解，伴恶心、纳差，于9月10日至上海第四人民医院行骨密度检查提示：骨质疏松。给予对症治疗（具体不详）后症状未见缓解。遂于9月26日至我院内分泌科就诊，行腹部CT示：胰腺及肝脏多发占位，考虑胰腺癌并肝内多发性转移。后为进一步治疗遂入我科。患者自起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体重下降约10kg。
    个人史：无吸烟、饮酒史。家族史：直系亲属中无肿瘤、高血压病、糖尿病等遗传性疾病。
    辅助检查：肿瘤标志物CEA14.21ng/ml，CA12552.16U/ml，CA1991336U/ml。
    入院诊断：胰腺癌Ⅳ期，伴肝转移。入院后治疗方式：患者于2012年10月9日至12月4日给予固定剂量率吉西他滨+S-1治疗5周期，具体为：吉西他滨1200mg/m2［10mg/（m2·min）］，静脉点滴2小时，在第1天给药；S-180mg/m2，每日分2次口服，在第1~10天给药；每2周重复。
患者在治疗期间复查肿瘤标志物提示CA199较前明显下降（下表），由此也可以看出患者的治疗是有效的。2周期复查CT提示：胰腺体部肿块及肝内转移灶对比之前均有所缩小，肝内原部分小转移灶未见显示，疗效评价为PR（下图），4周期后复查CT疗效评价为SD。
 

    考虑患者化疗后肿瘤有所缩小，胰腺癌对放疗敏感，且患者PS评分为1分，无放疗禁忌，于2012年12月17日开始行同步放化疗，具体为：胰腺病灶4500cGy/180cGy/25F，肝转移病灶5000cGy/200cGy/25F，同步口服S-140mg化疗，过程顺利。后于2013年2月20日至4月4日继续予以固定剂量率吉西他滨+S-1治疗4周期。患者在放疗后第4个周期化疗前出现中度贫血，给予红细胞悬液2U改善贫血治疗。患者在治疗期间予以盐酸羟考酮缓释片止痛治疗，疾病控制后疼痛有所缓解。因患者食欲欠佳，给予口服甲地孕酮160mg/d口服改善食欲。放疗后复查CT提示胰体部肿块变化不大，肝内多发病灶有所缩小（下图1）。疗效评价SD。放疗后化疗3周期后复查CT疗效评价SD。在拟行放疗后第5周期化疗时，患者食欲欠佳，血常规提示中度贫血，且白蛋白低导致全身水肿，营养状况差，PS评分为2分，考虑患者一般情况差，暂不宜行化疗，给予对症治疗。2013年5月7日复查CT提示：胰腺体部占位，并腹腔干、肠系膜上动脉、左肾上腺侵犯、腹膜后淋巴结转移可能，肝转移灶稍缩小，双肺感染，大量腹水（下图2）。
 

    肿瘤标志物也较前升高。疗效评价为PD。后因全身衰竭于2013年5月23日死亡。该患者一线治疗的PFS为7个月，总生存期为7.5个月。

病例二
    患者男，48岁，PS评分为1分。因腹部胀痛、皮肤黄染2月余，发现胰头占位5天入院。患者于2012年8月无明显诱因下出现上腹部胀痛，呈间歇性，可自行缓解，无放射痛，伴皮肤、巩膜黄染，无瘙痒不适，无恶心、呕吐，无厌油、腹泻等不适，自服“胃药”治疗后，症状未见好转。2012年10月自觉上腹部疼痛较前加重，放射至腰背部，遂于10月28日至当地医院行腹部CT平扫示：胰头占位并周围淋巴结肿大，胆管梗阻，胰管扩张。后为进一步治疗来我科就诊。患者自起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便色黄，体重下降约12kg。
    个人史：有吸烟、饮酒史。家族史：直系亲属中无肿瘤、高血压病、糖尿病等遗传性疾病。
    查体：浅表淋巴结未触及，皮肤、巩膜黄染，上中腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及肿大。
    辅助检查：2012年11月2日CT示：胰头区占位考虑为胰腺癌伴胆总管胰腺段以上胆管梗阻扩张，肝总动脉受侵。CA1993503U/ml。左锁骨上淋巴结穿刺细胞学提示：转移性腺癌。
    入院诊断：胰腺癌Ⅲ期（T4N0M0）。入院后治疗方式：考虑患者胆管梗阻扩张，伴皮肤黄染，于2012年11月7日行胆管支架置入术，术后并发轻度胰腺炎，予以禁食、抑酸及抑制胰腺分泌等对症治疗后好转。患者行支架置入术后，黄疸较前明显好转。于2012年11月15日至12月19日给予固定剂量率吉西他滨+S-1一线治疗3周期，具体为：吉西他滨1200mg/m2［10mg/（m2·min）］，静脉点滴2小时，在第1天给药；S-180mg/m2，每日分2次口服，在第1~10天给药；每2周重复。
    3周期后复查CA199：4407U/ml；复查CT提示：胰颈部肿块较前略有增大，肝总动脉受侵明显，胆管支架术后，肝内胆管扩张积气。综合考虑疗效评价为PD（下图）。
 

    一线进展后，患者于2013年1月7日改行紫杉醇脂质体270mgd1+奥沙利铂200mgd1方案化疗1周期。后患者因消化道出血，每次入院血常规均提示中度贫血，给予红细胞悬液改善贫血治疗后好转，于2013年1月30日至6月18日行原方案减量化疗6周期，具体为：紫杉醇脂质体240mgd1+奥沙利铂150mgd1。期间出现Ⅱ度骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗。患者一直口服盐酸羟考酮缓释片止痛治疗，疾病控制后患者疼痛较前明显好转。现患者处于治疗间歇期。
    二线治疗期间患者肿瘤标志物较前明显下降，现已降至正常（下表）。2周期、4周期、6周期后复查CT均提示胰颈部肿块较前稍缩小，密度减低，与二线治疗前相比，肿块明显缩小，疗效评价为PR。左锁骨上淋巴结明显缩小，计算患者二线治疗的PFS至今已5个月，仍在随访中。

讨论

    （一）一线方案的选择

    对于晚期胰腺癌患者而言，化疗是标准的治疗方案。放化疗也是可供选择的治疗方案。而一线化疗方案应该如何选择呢？一项随机、Ⅲ期PRODIGE4/ACCORD11试验结果表明，不含吉西他滨的三药方案FOLFIRINOX较吉西他滨单药治疗显著改善了晚期胰腺癌患者的生存（P<0.001），但发生3、4度中性粒细胞减少和腹泻的病例更多，只适用于PS评分良好者。在最近报道的由欧美学者所主导的MPACT研究，是将白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的联合化疗方案与吉西他滨单药化疗进行对比，结果表明，联合化疗方案显著延长了OS1.8个月，且安全性较好。含吉西他滨（GEM）的方案是晚期胰腺癌的一线标准治疗方案。临床研究及荟萃分析提示，含GEM的联合方案适用于KPS评分好的患者，而GEM单药方案适于KPS评分差的患者。在联合方案中，日本的GEST研究显示，GEM联合S-1（GS）方案较GEM单药相比，显著改善了患者的PFS，分别为5.7mvs4.1m。而对于吉西他滨的使用方法，有临床药理学研究证实，当GEM以10mg/（m2·min）的固定剂量率输注时，GEM代谢酶已达到饱和状态，常规30分钟输注时代谢酶过饱和反而限制了GEM三膦酸盐的累积，从而影响临床疗效。一些Ⅱ期、Ⅲ期试验也提示吉西他滨固定剂量率给药组较吉西他滨标准给药组可获得更好的生存期。MorizaneC等采用固定剂量率的吉西他滨联合S-1的双周方案（具体为：GEM1200mg/m2，d1；S-180mg/m2，d1~7，q2w）用于复治的胰腺癌患者，疗效好且不良反应耐受好。且GEM的用法常为每周期的第1，8天，给患者及临床工作带来很大不便。而此双周疗法，即在每周期的第1天给药，从而减少了患者的入院次数。综合考虑，最终，我们为这两例患者一线选择了高效低毒方便的固定剂量率的吉西他滨联合S-1的双周方案化疗，具体为：吉西他滨1200mg/m2［10mg/（m2·min）］，静脉点滴2小时，在第1天给药；S-180mg/m2，每日分2次口服，第1~10天给药；每2周重复。从病例一中我们得出，患者为75岁高龄女性，在一线化疗中的PFS为7个月，超过GEST的中位PFS（5.7m），从GS方案治疗中获益，且化疗毒副反应轻，但患者最后因一般情况较差，不能耐受化疗，导致疾病进展。而病例二中的患者一线治疗的PFS只有1个月，但患者化疗毒副反应轻，这也使得该患者保持较好的KPS评分接受二线化疗。

    同步放化疗是局部晚期不可切除胰腺癌的传统治疗选择，其中吉西他滨、氟尿嘧啶和卡培他滨是常用的同步化疗药物。是选择直接化放疗还是诱导化疗后序贯巩固性化放疗取决于肿瘤的特征。对于病例一，考虑患者为高龄女性，且肝脏存在多发转移灶，我们首先选择诱导化疗，肿瘤缓解后给予序贯同步化放疗。而对于病例二，因患者存在消化道出血情况，且中度贫血，我们未进行放疗，而是单纯的给予化疗。与放疗同步的化疗药物又该如何选择呢？来自英国牛津大学的SomnathMukherjee等针对在诱导化疗之后，基于吉西他滨方案和卡培他滨方案的放化疗对晚期胰腺癌患者的治疗效果、安全性和治疗方案的可行性进行了相关研究，研究结果显示：卡培他滨同步化放疗治疗方案组患者中位OS为15.2个月，与之相比，吉西他滨同步化放疗治疗方案组患者中位OS则为13.4个月（HR0.5，P=0.025）。而且，卡培他滨组的血液毒性反应较吉西他滨组有显著性减少（P=0.007）。考虑病例一在GS方案治疗中是受益的，S-1为氟尿嘧啶类药物，所以，我们为患者选择同步口服S-1放疗，放疗后病灶有所缩小，不良反应可以耐受。

    （二）二线方案的选择

    对于一线治疗失败后的晚期胰腺癌，目前尚无标准的二线化疗方案。支持二线治疗优于最佳支持治疗的数据少之又少。一项名为CONKO003的Ⅲ试验研究结果显示，5-FU/CF/奥沙利铂作为二线治疗能显著改善mPFS（13周vs9周，P=0.012）和mOS（20周vs13周，P=0.014）。这也使得该方案成为了既往未接受基于氟尿嘧啶类药物治疗患者的标准二线治疗。NCCN指南中提出，对于既往接受过基于氟尿嘧啶类药物治疗的患者而言，吉西他滨二线治疗或许可以带来姑息性获益。对于之前接受过基于吉西他滨治疗的患者而言，基于氟尿嘧啶类的化疗方案也是一种可以接受的治疗选择。专家组将卡培他滨、FOL**方案和CapeOX也纳入治疗选择。临床研究发现，紫杉醇类对多种化疗耐药性实体瘤有效。也有一些研究者报道了吉西他滨联合多西紫杉醇治疗晚期胰腺癌患者取得了较好的肿瘤缓解率。对于病例二中的患者，考虑患者既往已接受过吉西他滨联合S-1方案化疗，不宜在二线中使用吉西他滨及氟尿嘧啶类药物，因患者PS评分为1分，且紫杉醇脂质体、奥沙利铂毒副反应轻。我们为患者二线选择了紫杉醇脂质体联合奥沙利铂方案治疗，期间出现2级中性粒细胞下降，可耐受。令人欣喜的是，患者在二线治疗中肿瘤有效缓解，且肿瘤标志物也降至正常，二线治疗的PFS至今为5个月，现患者为二线治疗间歇期，下一周期随访时间未到。
综上两例病人的治疗体会如下：

    病例一中的患者一线PFS长达7个月，停止化疗1个月后，患者病情迅速进展而死亡，该患者治疗的最大意义在于，通过综合治疗延长了生存期且生活质量较好，病情快速进展快速死亡，患者及家属的身心折磨时间较短。固定剂量率的吉西他滨联合S-1是一个高效、低毒、方便的方案，对于高龄患者仍适用。病例二中的患者二线治疗后疗效评价为PR，至今PFS长达5个月，仍在随访治疗中。对于晚期胰腺癌患者，二线选择紫杉醇脂质体联合奥沙利铂也可以带来较好的疗效，且不良反应轻，期待进一步的研究来证实其疗效及安全性。