近些年，对靶向癌基因和非小细胞肺癌（NSCLC）分子驱动因素的研究发现，高达 50% 的亚洲 NSCLC 患者携带表皮生长因子受体（ EGFR）基因突变，且主要为 EGFR 19 号外显子缺失（19del）和21号外显子 L858R突变。随着基因检测技术的不断更新，罕见基因突变及复合基因突变也随之被发现，虽然其发生率低，但类型多样。目前，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的敏感性机制仍未完全明确，也未发现专门针对 EGFR 罕见基因突变的药物上市。本文对临床中发现的 1 例肺癌 EGFR 21 号外显子 L833V/H835L罕见基因复合突变病例的治疗进行分析，旨在为肺癌靶向药的选择提供参考。

病例资料

患者女性，44 岁，汉族，于 2022 年 2 月开始出现咳嗽、咳痰，痰中带血，偶感胸闷，无呼吸困难、胸痛等其他症状，未予重视。后因上述症状加重，查胸

片示：右侧胸腔积液；胸部 CT 示：右下肺占位；肺穿刺活检病理结果示：腺癌；胸水脱落细胞学检查未见异型细胞。2022 年3月2日，PET-CT 结果示：右下肺癌伴淋巴结双肺内、右侧胸膜多发转移可能，右侧胸腔积液；胸水B超提示大量胸腔积液。给予胸腔引流，并于 2022年 3月6日起行顺铂30 mg（d1、d3）胸腔用药，2022 年3月10日起行培美曲塞二钠0.8 g（d1）+顺铂 30 mg（d1、d2）全身化疗。肺穿刺活检标本基因检测示：EGFR 21 号外显子 p.H835L、p.L833V 突变。2022 年3月3日，B 超结果示极少量胸腔积液。因基因检测结果提示 EGFR 少见位点敏感突变 ，予以埃克替尼125 mg po tid 靶向治疗 。2022年4月28日，胸腹部增强 CT 评估病情稳定（SD）（图 1），排除禁忌后继续予以埃克替尼 125 mg po tid 靶向治疗。

图1 口服埃克替尼近1个月肺部CT图像

（2022年4月28日）

2022年7月3日，胸腹部 CT 结果（图2）与 2022年4月28日CT结果大致相仿，疗效评价为 SD，但癌胚抗原（CEA）水平较前升高。该患者分别于 2022 年 7 月 6 日、2022 年 8 月 10日、2022 年9月22日、2022 年 10 月 29 日完成“培美曲塞注射液 0.8 g （d1）+顺铂注射液 30 mg（d1~d4）+埃克替尼片 125 mg tid”方案 4 个疗程的治疗。患者治疗 2 个疗程后（2022 年 9 月 19 日），胸腹盆腔增强CT 结果（图 3）提示肺部病灶较前缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。2022 年12月5日，患者肺部 CT 结果（图 4）提示病灶较前稳定，头颅MRI结果提示左侧额部异常信号，考虑转移，患者有头疼、呕吐不适，拒绝全身治疗，自行回当地医院进行头颅放疗。

图2 埃克替尼联合化疗前肺部CT图像（2022年7月3日）

图3 埃克替尼联合化疗两个周期后肺部CT图像

（2022年9月19日）

图4 埃克替尼联合化疗近5个月肺部CT图像

（2022年12月5日）

分析讨论

EGFR-TKIs 是一类小分子药物，主要作用于细胞内酪氨酸激酶区，通过阻断 EGFR 信号通路起到抑制肿瘤细胞生长增殖、侵袭和转移的作用。已发现的 EGFR 基因突变有 200 多种，其中 19del及21号外显子L858R 突变是最普遍的突变类型，约占所有 EGFR 突变的 90%，被称为 EGFR 基因常见突变或 EGFR 基因经典突变。多个临床研究表明，相较于传统化疗，伴 EGFR 突变的肺癌患者对 EGFR-TKI 单药治疗的敏感性更强，总有效率（ORR）达 70% 以上，中位无进展生存期（PFS）可达 9.6~18.9 个月，中位总生存期（OS）达 21.6~34.1个月。本例患者基因检测结果显示 EGFR 21号外显子 L833V/H835L 罕见基因双重突变，针对该患者的治疗策略给予以下分析。

2.1 靶向治疗 研究发现，EGFR 基因罕见突变发生率约占 8.4%～15.5%，包括 G719 突变、E709X 突变、19 号外显子及 20 号外显子插入突变、T790M 突

变、S768I 突变、L861Q 突变等。复合突变在NSCLC 中并不少见，约占所有 EGFR 突变的 2.75%~14%。双重突变的频率高达 6%，约三分之一的双重突变类型为 G719/E709、G719/S768、G719/L861、L858/E709 和 L858/T790。EGFR 复合突变大致可分为三类：双经典突变、经典突变与罕见突变共存、不同罕见突变共存。Xu等研究发现，在所有复合突变 中 ，双 经 典 突 变 对TKIs 的 敏 感 性 最 强（ORR：71.4%）。有研究证实，接受 EGFR-TKIs 治疗后，经典突变和罕见突变共存的复合突变患者比仅有罕见突变的复合突变患者预后更好。总体上，三类复合突变对 EGFR-TKIs 的敏感性由强到弱依次为：双经典突变、经典突变伴罕见突变的复合突变、不同罕见突变的复合突变。TKIs对 EGFR 复合突变患者的疗效可能受到各伴随突变对TKIs敏感性的影响。

在EGFR基因中，肺癌L833V和H835L罕见基因复合突变的发生率很低，临床报道的病例很少。有文献报道一例89岁男性患者EGFR基因21号外显子

L833V和H835L复合突变，采用吉西他滨单药化疗5个周期，化疗结束 6个月后病情进展，二线使用一代EGFR-TKI吉非替尼250 mg qd治疗维持了34周。

2.2 其他治疗策略 对EGFR罕见基因突变患者使用 EGFR-TKIs 治疗效果不佳时，尽快改变治疗方案尤为重要。现阶段使用的其他治疗方案有化疗、免

疫治疗和抗血管生成治疗等。一项对 EGFR-TKIs联合含铂两药（培美曲塞及卡铂）与吉非替尼单药一线治疗 EGFR突变初治晚期 NSCLC患者的Ⅲ期临床研究发现，在 344 例新确诊的Ⅲ/Ⅳ期 EGFR 常见突变患者中，吉非替尼联合化疗的患者中位 PFS 达20.9 个月，OS 达 52.2 个月；吉非替尼单药治疗的患者中位 PFS 为 11.2 个月，OS 为 33.8 个月：联合化疗组 PFS 与 OS 均比单药治疗组显著延长。尽管这次试验只包括常见突变患者，但根据之前的研究可知，部分罕见突变患者对化疗和 TKI 单药治疗的疗效均与经典突变相似或稍差，所以，EGFR 罕见突变患者接受 TKIs 联合化疗的双重治疗也可能获得相似的效果，这仍需要大量的临床研究证实。

根 据 目 前 临 床 上 针 对 EGFR 基 因 L833V 和H835L 罕见复合突变使用一代 TKIs 使病情维持稳定的报道，本例患者服用一代 TKI 埃克替尼，3 个月内病情一直保持稳定，提示该 L833V 和 H835L 复合突变患者使用 EGFR-TKIs 有一定效果。临床考虑患者较为年轻，为使患者获得进一步的疗效而改变治疗策略，采取靶向治疗联合化疗，以期达到更好的治疗效果。

3 总结与体会

临床尚未明确 EGFR 基因 L833V 和 H835L 罕见复合突变患者使用 EGFR-TKIs 联合化疗能否增加获益。本例患者口服埃克替尼病情维持稳定 3月余

后更改治疗策略，使用埃克替尼联合化疗维持了近5 个月。埃克替尼联合化疗是否能延长患者的 OS尚不能确定，有待继续观察。临床上对于这类罕见基因突变患者尚无确切治疗方案，这就要求医师在工作中多关注这类患者的诊疗和病情的变化，积累数据，总结经验，为以后此类罕见基因突变类型患者的治疗提供参考。

参考文献

［1］ BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA A Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424. DOI: 10.3322/caac.21492.

［2］ TU H Y, KE E E, YANG J J, et al. A comprehensive review of uncommon EGFR mutations in patients with non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer, 2017, 114: 96-102. DOI:10.1016/j.lungcan.2017.11.005.

［3］ CHIU C H, YANG C T, SHIH J Y, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment response in advanced lung adenocarcinomas with G719X/L861Q/S768I mutations [J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(5): 793-799. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000504.

［4］ WAKELING A E, GUY S P, WOODBURN J R, et al. ZD1839 (Iressa): an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy [J]. Cancer Res, 2002, 62(20): 5749-5754.

［5］ KOBAYASHI Y, TOGASHI Y, YATABE Y, et al. EGFR exon 18 mutations in lung cancer: molecular predictors of augmented sensitivity to afatinib or neratinib as compared with firstor third-generation TKIs [J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(23): 5305-5313. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1046.

［6］ SAKURADA A, SHEPHERD F A, TSAO M S. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer: impact of primary or secondary mutations [J]. Clin Lung Cancer, 2006, 7: S138-S144. DOI: 10.3816/CLC.2006.s.005.