2015年是NSABP-R01试验发表30周年。NSABP-R01是一项具有里程碑意义的研究，其首次证实纳入盆腔放疗对于治疗局部进展期直肠癌的意义，即局部复发率从25%降到16%.这一结果也开启了多重模式治疗直肠癌的时代，预示了美国现代治疗方式的开端和治疗规范的转变。

    在过去30年间，直肠癌治疗领域有了很多进步，既包括优化给药、调整放疗时机，也包括全直肠系膜切除术（TME）和更有效的系统性化疗的广泛应用。目前标准治疗方案是5-氟尿嘧啶为基础的使用放射增敏剂的术前新辅助同步放化疗，全直肠系膜切除术及术后5-氟尿嘧啶和奥沙利铂为基础的辅助化疗。这一方案治疗效果客观，报道称局部复发率低于10%.但远端复发率仍居高不下，约30%——40%,说明未来还有提升空间。此外，三联疗法耗时耗力，很多患者不能完成治疗全程。医脉通分成上下两部分对目前直肠癌标准治疗方案进行探讨，并探讨旨在依据患者复发风险制定个体化治疗方案的其他治疗方案。

    目前对于II期（T3/T4N0）和III期（TanyN1/N2）直肠癌患者标准治疗方案为包括化疗、放疗和完全性全直肠系膜切除术的三联治疗[1].使用系统性化疗是为了降低远端复发率。进行盆腔放疗是为了避免局部复发，还可为一些患者创造条件接受低位直肠保肛手术，从而避免了腹会阴联合切除术和长期造瘘。这一三联治疗方案得到广泛认可，很多研究报道其明显降低局部复发率，延长患者无疾病生存期[2-6].从三联疗法出现之日起至今，化疗、放疗和手术技术都各自取得了进步。

    不同地区的医师对于使用短程放疗（25Gy,分5次）还是长程放疗（50.4Gy,分28次给予，同时予氟嘧啶）有着自己的选择。北欧和斯堪的纳维亚倾向于短程放疗，而北美和中欧倾向于长程放化疗。一项波兰的随机试验比较了两者在治疗T3/4中低位直肠肿瘤患者的疗效。结果显示接受长程放化疗患者病理完全缓解率更高（16% vs 1%）。此外，尽管接受短程放化疗患者环周切缘阳性率更高（13% vs 4%;P=0.017），但两组患者局部复发率、无疾病生存期与总生存期并无差别。

    11年前发表的德国CAO/ARO/AIO 94试验，比较了术前术后长程放化疗治疗II期和III期直肠癌的疗效[7].术前放化疗患者5年后局部复发率明显降低（P=0.006），但远端转移率和总生存率无明显差别。此外，术前放化疗的优势还体现在短期和长期毒性反应明显降低。举例说明，术后放化疗患者3级或以上级别毒性反应发生率为40%,而术前放化疗这一比例仅为27%（P=0.001）。在美国，过去10年间术前同步放化疗已成为标准治疗模式。尽管从术后到术前的转变确实降低了许多患者的治疗毒性反应，但也有医师质疑其可能导致了过度辐射暴露。对于那些肿瘤易切除的患者来说（例如T3N0期患者），如果首先进行手术切除则可能不需要盆腔放疗。

    全直肠系膜切除术（TME）包括切除全部直肠组织和其肠系膜、附属淋巴组织。该手术的发展和推广也体现了肿瘤手术领域的逐渐进步。TME需要锐性解剖分离盆内筋膜的脏层和壁层，以确保完全切除直肠周围淋巴结，同时保证切缘阴性、减少术中失血和保护盆腔自主神经功能。尽管并无前瞻性随机试验比较TME与传统的直肠切除术，大量回顾性研究和队列研究证实TME可明显延长患者局部无复发生存期[8-10].

    2001年发表的荷兰试验，是第一个将TME纳入对照组的临床研究，并强调手术技巧质量的重要性。该试验对比了术前化疗联合TME与仅行TME的疗效，指出术前短程放疗可使局部复发率明显下降（P<0.001）。但批评者指出，尽管该研究中手术质量被认为是对照因素，但高达1/4的患者病理学结果显示直肠系膜切除不完全，提示手术因素可能严重影响预后（P=0.02）[11].长期随访证实某些患者，即淋巴结受累、手术切缘阴性和/或低位肿瘤患者（距肛缘5-10cm内）术前放疗获益最大[12,13].以上结果提示接受多重模式治疗的患者接受同步放化疗的获益不尽相同。此外，新辅助放疗不延长总生存期。

    目前研究支持5-氟尿嘧啶或口服卡培他滨单药同步放化疗。近期一项大规模随机试验指出输注5-氟尿嘧啶和口服卡培他滨疗效相同[14].该研究也指出奥沙利铂同步放化疗增加药物毒性，但不提高疗效，因此并不推荐使用[14,15].以奥沙利铂为基础的化疗方案如FOL**方案被常规应用于直肠癌术后化疗。这一方案的采用参考的是结肠癌的治疗。术后辅助化疗于术后4——6周开始，标准疗程为12次。但当出现神经病变早期征象时应停用奥沙利铂，以避免长期损害。

    尽管目前常规方案是以同步放化疗作为初始治疗，但另一种替代方案也逐渐受到欢迎。即对局部进展期患者，先使用奥沙利铂为基础的化疗，然后进行同步放化疗。Chau等的研究采用3月CapeOx初始治疗、然后卡培他滨联合放疗的方案治疗局部进展期、高风险直肠癌患者[16].最初一系列患者的数据结果已经发表。结果显示影像学缓解率为88%,86%的患者达到症状缓解，中位期为32天。另一项近期单中心回顾性研究指出FOL**初始诱导化疗方案治疗局部进展期直肠癌，患者缓解率高。值得注意的是，这一模式可应用于几乎所有计划化疗方案，而不限制计划放化疗的给予[17].化疗8周后，术者对患者定期评估，以除外局部进展。该研究中未发现患者出现局部进展。所有接受TME手术的患者均达到完整切除。

    其实“化疗先行”的理念是现有实践的合理外推。依据这一理念，患者先接受4个月的FOL**或CapeOx化疗，紧接着接受同步放化疗，再行TME手术。尽管开展大规模的III期临床试验来对比初始化疗和现行方案中术后化疗两者的疗效明显是不现实的，但我们有许多理由来支持术前计划治疗更有利。术前计划治疗的优势在于尽早使用最佳的系统性治疗，最大程度上解决远处微转移的问题和快速缓解症状。此外，接受化疗作为一线治疗的患者，与术后再接受化疗的患者相比，接受计划治疗的可能性更高。再者，当不需要术后化疗时，引流造瘘口可以明显提前关闭。这一方案尤其适用于那些大块肿瘤患者，以及影像学显示肿瘤浸润直肠系膜缘，临近器官（前列腺或**）或者大量累及直肠周围淋巴结的患者。

    未完，待续……

    参考文献：

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    编译自：Locally Advanced Rectal Cancer: Time for Precision Therapeutics,2015 ASCO Educational Book