作者：中国科学院深圳先进技术研究院  陈曾

    了解骨质疏松症的发生机制是治疗骨质疏松症及其相关疾病的必要因素。研究表明，2007年新发现的细胞因子chemerin及其受体CMKLR1在BMSCs分化成成骨细胞或者脂肪细胞的过程中起着决定性作用。因此，控制chemerin在受体水平的信号通道，可能是一个治疗系统性和局灶性骨吸收、骨量丢失的一个有效途径，特别是抑制骨髓细胞脂肪化是开发抑制骨量丢失的新药的一个根本性策略，为开辟骨研究和新药物开发提供新途径。为此，本文就chemerin与骨质疏松症的关系做简要的综述。

    chemerin的概述

    chemerin的发现

    chemerin的受体，CMKLR1的发现要早于chemerin.1996年Owman等人通过PCR技术从人类B淋巴细胞文库中鉴定出与趋化物受体高度同源的新cDNA序列，命名为CMKRL1.通过Northernblot技术检测，该基因主要表达于脾脏、胸腺、淋巴结以及骨髓细胞中。由于没有找到它的配体，CMKRL1被长期认为是孤儿受体。1997年Nagpal等人在用他扎罗汀治疗牛皮癣时发现一段新的cDNA序列，命名为他扎罗汀诱导基因2.

    直到2003年Wittamer等在人卵巢癌继发腹水中分离纯化得到TIG2,并证明其是Owman等人发现的CMKRL1的天然配体。直到2004年才有报道TIG2是白细胞的趋化因子，并正式命名为Chemerin.2007年Bozaoglu等首次实验证明chemerin是一种细胞因子。随后2008年，先后有研究报道chemerin与CCRL2和GPR1均表现高亲和的结合能力，提示除了CMKLR1,CCRL2和GPR1都是chemerin的受体，但3个受体介导的功能不尽相同。迄今研究显示，chemerin的表达水平与炎症、肥胖和代谢综合征发病有着重要的关系。

    chemerin的结构

    人类chemerin含有163个氨基酸，相对分子质量为18486Da.其基因定位于染色体7q361.由6个外显子和5个内含子组成。Chemerin基因在体内可以表达出一种具有低活性的复合蛋白，即前体prochemerin,经细胞外蛋白酶水解作用，prochemerin可以转变为具有高活性的chemerin蛋白。Chemerin主要表达在白色脂肪组织、肝、卵巢等组织中，但近来研究证实其在骨组织中也有较高表达。

    chemerin的主要生理作用

    脂肪因子Chemerin是一种多靶器官、多功能的蛋白，其具有多样的生物特性。就目前研究来看chemerin具有以下主要特性。

    chemerin与炎症反应：chemerin是一种与G蛋白受体CMKRL1相互作用的一种趋化蛋白。研究发现在小鼠模型中chemerin通过蛋白酶解反应拥有强力的抗炎作用。其受体CMKRL1可以募集和迁移相应的抗原呈递细胞（主要是巨噬细胞），通过细胞因子chemerin的趋化作用，携有CMKRL1的巨噬细胞能够迁移到炎症部位，进而发挥其抗炎作用，并且血浆chemerin水平与炎症反应程度呈正性相关。

    chemerin与肥胖：一个肥胖患者，它的脂肪细胞增多，形成大量的脂肪组织，而且这些脂肪组织在细胞水平及分子水平都发生系统性代谢及炎症方面的改变。有关研究认为chemerin对脂肪的区域性的分配，尤其是内脏脂肪有着重要的调控作用，从而对代谢紊乱性肥胖有着潜在的关系。

    chemerin与糖尿病：研究发现重组人chemerin及重组鼠chemerin可明显促进3T3-L1细胞胰岛素**的糖摄取。此外，chemerin可激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-kB、细胞外信号调节激酶（ERK）-1/2,抑制ERK可阻止chemerin诱导的胰岛素抵抗。胰腺β细胞中chemerin、cmklrl信号通路可能成为糖尿病治疗的新治疗靶点。

    脂肪细胞与骨质疏松症

    有人认为骨质疏松症就是骨的“肥胖”造成的，各种原因引起骨量减少，往往会伴随骨髓脂肪细胞的增加。骨髓脂肪细胞作为一个潜在的调控系统可以影响成骨细胞-破骨细胞在骨重建过程中的作用。骨髓脂肪细胞的作用主要体现在可以分泌相关脂肪因子促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，并且抑制胞内成骨信号的表达，从而影响骨重建。

    在1998年Klein、2002年Yokota、2010年Shanmugam等人分别首次报道leptin、adiponectin、chemerin等脂肪因子与骨矿密度存在相关性并且直接或间接的参与骨代谢活动。研究表明瘦素可以影响骨髓基质细胞分化促进成骨细胞生成，同时抑制破骨细胞，使骨量增加。已知性激素的缺乏可以促发并且加重骨质疏松，而leptin可能还是性腺与骨量之间的调节因子。其通过与下丘脑受体结合，调节下丘脑—垂体—性腺轴，间接调节骨生成。

    许多研究显示adiponectin尤其是高分子的多聚体（HMW）在骨代谢过程中有着一定调控作用，研究发现在全身脂联素灌服处理牙周炎小鼠模型后，牙槽骨骨量丢失明显减少，破骨细胞的活性及炎症细胞的趋化能力明显减弱。这充分说明了脂联素具有抑制破骨细胞生成的作用。由此看来脂肪因子与骨质疏松症的发生发展有着重要的关系。

    chemerin与骨质疏松症

    chemerin与BMSCs

    目前骨质疏松症的发病确切机制仍不十分明了，但是大量的研究表明，从细胞水平来看，保持正常骨量主要取决于骨髓间充质细胞（BMSCs）的分化。从骨的形成过程可以看出，骨同体内其他器官一样具有发育、增龄、衰老的过程和受损后的再生能力，在这些过程中间充质干细胞BMSCs发挥起始和主导作用。衰老的骨髓间充质干细胞同老龄骨质疏松患者骨形成减少间的关系便成了研究的重点。

    这些BMSCs是具有分化多样性的，在相关信号通路的调节下可以分化成成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等。正常状态下，BMSCs脂肪化和成骨化之间的平衡态是倾向于向成骨细胞分化从而促进骨组织的形成。但是在某些疾病状态下，比如骨质疏松症，这种平衡态就会转向脂肪分化，从而进一步加重骨骼骨量的丢失，最终形成骨质疏松。BMSCs最终分化形态需要靠细胞外的一些信号分子来调控，比如维生素D、雌激素就能够很好的抑制BMSCs脂肪分化，促进成骨分化。

    研究发现leptin、adiponectin等脂肪因子能够诱导BMSCs成骨分化，还能抑制脂肪分化。2010年Shanmugam等人首次报道chemerin能够影响骨髓间充质细胞成骨分化，我们考虑chemerin跟leptin、adiponectin等脂肪因子一样，直接或间接的参与了骨代谢过程，从而与骨质疏松症有着一定潜在的关系。

    为了探索chemerin/CMKRL1信号通路对BMSCs成脂分化的影响，Shanmugam等人研究发现Chemerin与其同源受体CMKLR1、CCRL2在前成骨细胞7F2和骨髓间充质干细胞向成骨细胞或者脂肪细胞分化过程中起决定因素。Chemerin的表达和分泌促进这些细胞向脂肪细胞发生分化。利用RNAi技术基因沉默Chemerin或CMKLR1阻碍脂肪细胞分化、克隆扩增以及BMSCs的增殖。与之相反，Chemerin或CMKLR1的基因沉默将增加成骨细胞骨相关活性基因的表达以及促进矿化作用。脂肪转录因子PPARγ的过表达能够诱导Chemerin的分泌来补救基因沉默的负面影响。值得注意的是，PPAR-γ与Chemerin之间相互作用关系的建立有利于揭示Chemerin在骨髓间充质干细胞成脂或者成骨分化中作用机制。因此以chemerin/CMKRL1信号通路作为研究目标，可能会为骨质疏松症的治疗提供一个新途径。

    chemerin与HSC

    骨质疏松症及其他骨量丢失疾病是由于骨转换代谢失常，骨吸收高于骨重建，从而导致骨微观结构改变，骨量减少。正常骨量的维持需要成骨细胞和破骨细胞的协调作用，保证骨形成与骨吸收达到代谢平衡。成骨细胞和破骨细胞分别由骨髓间充质干细胞和骨髓造血干细胞***分化而来，引起骨量丢失的骨代谢疾病比如骨质疏松症一般都与骨吸收相对性提高有关，因此抑制破骨细胞生成可能会对骨质疏松症导致的骨量丢失产生潜在的治疗效果。

    脂肪因子Chemerin是一种分泌蛋白，具有调节炎症反应、免疫功能以及肿瘤的演化等多种生物特性。研究发现chemerin及其受体CMKRL1可以调节骨髓间充质干细胞（BMSCs）成脂分化和成骨分化。

    研究发现造血干细胞表达chemerin和CMKLR1mRNA,并将chemerin蛋白分泌到细胞外的培养基中。在诱导破骨细胞的培养基中加入chemerin抗体，显著抑制造血干细胞向破骨细胞发生分化，且减少相关骨marker基因的表达。这种效应在RAW264.7细胞模型中得到印证，中和Chemerin将抑制与破骨细胞形成相关的NFAT2,fos,Itgb3,Src基因的表达。Chemerin抗体的中和作用能够降低破骨细胞分化表明Chemerin的中和抗体也将具备用于治疗骨质疏松等疾病的应用价值，认为它可能对HSC分化成破骨细胞以及骨内稳态的平衡也有很重要的作用。

    结语

    Chmerin作为新发现的脂肪因子，它在骨代谢的多个方面都有一定的间接或直接的关系。因此它可能对骨质疏松症的发生、发展有着负性调节的作用。而这为治疗骨质疏松症开辟了新的途径，笔者相信今后有关chemerin与骨质疏松症的关系的研究会不断增多。