作者：中国人民**第307医院    贾茹  徐建明

    神经内分泌肿瘤（NEN）是一类非常复杂的疾病，全身所有内分泌细胞相关的肿瘤均可归在其中，故该疾病可以发生在人体任何部位，也可以转移至任何部位。早在1907年这类肿瘤就被命名为“类癌”,其中大部分生长相对惰性，但也有少部分发展十分迅速。目前研究最为透彻、治疗最为多样的即胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）。GEP-NEN变幻莫测，异质性极强，与其他肿瘤大相径庭，与消化内科或内分泌科的常见疾病更是相去甚远，处于多个学科的中间灰色地带。

    GEP-NEN主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物或多肽类激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等，可分为功能性和无功能性两类。其中，所分泌的激素能引起临床症状及综合征的GEP-NEN一般被认为是功能性的，而在血液和尿液中能检测到胰多肽（PP）等激素水平升高、但无相关症状或仅存在肿瘤压迫相关症状者则认为是无功能性的。大部分GEP-NEN都是无功能性的。为更好地理解该疾病，现总结其特征如下。

    特征1 分类复杂

    最早根据胚胎时期的不同起源将NEN按前、中、后肠进行分类，其中前肠包括肺、胰腺、胃、十二指肠、近端空肠；中肠包括远端空肠、回肠、盲肠、阑尾；后肠包括结直肠。根据不同原发灶，GEP-NEN可分为胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）和胃肠神经内分泌肿瘤（GI-NEN），而GI-NEN可再根据不同原发部位进行命名。由于不同部位的肿瘤表现出来的特征各不相同，目前更加推荐以具体的原发灶进行分类。

    此外，胃NEN在临床上可分为4个亚型：1型与A型萎缩性胃炎相关，2型与胃泌素瘤/1型多发内分泌瘤（MEN-1）相关，3型为散发型，4型为低分化神经内分泌癌及腺混合性神经内分泌瘤（MANEC）。1型和2型均与高胃泌素血症相关，但1型患者表现为胃酸缺乏及萎缩性胃炎，而2型则表现为胃酸分泌过多。

    2010年世界卫生组织病理分级通过Ki-67及核分裂象将NEN分为G1、G2和G3型。G1、G2型称为神经内分泌瘤（NET），而G3型称为神经内分泌癌（NEC）。需要说明的是，分级只是细胞增殖活性的差异，与其恶性程度不完全对等。

    Ki-67是pNEN明确的预后因素，而对于GI-NEN则不然。虽然目前对于G1/G2的分界点仍存在许多争议，但G1/G2总体生长较为缓慢，在治疗决策上无明确差异，应根据肿瘤负荷、肿瘤生长速度、患者一般状况甚至治疗意愿等因素决定。NEC中存在分化程度的差异，分化差者恶性程度及生存期与对应的癌类似；而分化好者应如何治疗，目前尚无定论，这部分患者在2013年我国的病理共识中被称作“高增殖活性的NET”.

    特征2 分泌激素多样

    如前所述，根据肿瘤分泌的激素是否导致症状，可将GEP-NEN分为有功能性和无功能性两类。GI-NEN的症状主要为类癌综合征以及上述1型及2型胃NET的相关表现。

    功能性pNET可以分泌多种不同激素，常见的有胰岛素及胃泌素（表1），胰岛素瘤患者通常表现为低血糖。另外，功能性pNET还可分泌胰高糖素、促肾上腺皮质激素（ACTH）导致糖尿病、库欣综合征等，此类患者多首诊于内分泌科；而胃泌素瘤患者由于胃泌素水平升高导致难治性胃痛、腹泻、消化道溃疡等症状，则长期在消化内科诊治。所以，若内分泌科及消化内科医生对这种疾病能有更加深刻的认识，将帮助更多功能性，尤其是早期、未出现转移的GEP-NEN患者尽早明确诊断，从而接受对症治疗。
 

    特征3 生长缓慢

    GEP-NET患者生存时间相对较长（表2）。对于局限期的患者，手术切除可使其达到长期的无瘤生存，而即使出现了远处转移，也有部分患者（例如原发于小肠）的中位生存时间达到近5年。

 

    所以，对于局限性GEP-NET甚至出现远处转移的患者均应考虑是否有手术机会，尽量达到根治的目的，最大限度降低患者的肿瘤负荷，从而延长患者的生存时间。

    特征4 检测手段特殊、影像学特点鲜明

    化验检查中灵敏度和特异性最高的是血清嗜铬素A（CgA），主要用于协助诊断、判断疗效和预后。此外，CgB及神经元特异性烯醇化酶（NSE）都是可选的肿瘤标志物。对于有症状的患者，也可检测相关的激素水平。

    影像学检查包括NEN特异的生长抑素受体显像（SRS）及镓68（68Ga）正电子发射计算机断层显像（PET-CT）功能成像，共同特点是将同位素标记在生长抑素受体上，对于分化良好的NET,灵敏度比普通氟18标记的PET-CT更高。其中，68GaPET-CT灵敏度最高，有助于发现较为隐匿的病灶。

    应齐聚多学科“目光”

    GEP-NEN的异质性极高。首先，明确诊断即需要多个科室的通力协作――内分泌科根据临床表现及实验室检查明确高分泌的激素，消化内科测定胃酸分泌情况、完成内镜检查及活检，肿瘤科及影像/核医学科通过完善奥曲肽扫描、68GaPET-CT等特异性检查协助诊断及寻找原发灶。

    当诊断明确之后，治疗同样需要多学科共同进行。由于此类肿瘤生长相对缓慢，肿瘤科医生应当对这类疾病的生物学行为有整体的把握，尤其是转移性GEP-NEN.外科治疗对于根治性及姑息性手术、手术前后特殊并发症的处理有其特殊的原则。另外，由于GEP-NEN中相当一部分的肝转移病灶血供十分丰富，使得NEN肝转移成为除肝细胞肝癌外采用介入治疗疗效最好的肿瘤。例如肽受体介导的靶向放射性核素治疗（PRRT）等，在国外已经得到广泛应用，目前国内尚未开展，还需我国的核医学专家进行积极探索。

    综上所述，NEN领域之所以发展缓慢，很重要的一个原因就是由于多学科讨论的机制尚不完善，各科医生对该疾病的认识不够。所以完善的多学科讨论不仅可以促进患者得到最全面、最佳的治疗，也有助于推动各科医生对该疾病的认识和了解，从而最大程度减少该疾病的误诊误治，使患者可以得到最大获益。