前言：大多数单基因糖尿病的异常基因是β细胞基因（导致β细胞功能异常而不是胰岛素抵抗），同时单基因糖尿病致病基因的确定也导致某些临床亚型的发现。青年发病成年型糖尿病（MODY，Maturity Onset Diabetes of the Young）是常染色体显性遗传、非胰岛素依赖的早发型糖尿病，除了MODY，对其他类型的单基因糖尿病的研究也有了一定的进展。在此，英国George Eliot医院的专家将根据一位在成年早期当作1型糖尿病长期治疗的女性资料，谈谈单基因突变糖尿病应如何识别。

    简介

    在成人糖尿病人群中， 1 型糖尿病约占5%～10%，而2型糖尿病占了85%以上。自1997年以来，非1型非2型糖尿病已被列入美国糖尿病协会（ADA）糖尿病分类的其他特殊类型中。

    案例

    1名51岁非洲加勒比裔女性，1980年（21岁）首次怀孕时被确诊1型糖尿病，并且自确诊之日起一直使用胰岛素。在她的病例记录中没有其他药物使用史，也就是说，除了胰岛素之外她没有使用任何药物。她从未因为糖尿病或其他疾病住过医院。
 

    该患者在20世纪90年代中期搬到英国居住，在1996年第四次怀孕时来我们糖尿病诊所做产前检查。当时她使用Hypurin（高度纯化的牛胰岛素），在怀孕期间该药被替换为人胰岛素（预混30R）。妊娠期正常，于1997年5月产下一个健康男婴。自此之后， 她每年都会来我们糖尿病门诊检查一次， 近几年的检查结果见表1 。1998年～2009年，她的糖化血红蛋白（HbA1c）波动在7.5%～10.2%。她一直使用Mixtard 30，平均约40U/d（0.6U/kg）。此外，2002年服用过二甲双胍500 mg BID。然而，因为副作用，服用不到1年即停药。加用二甲双胍期间，血糖控制未见改善。

    该患者2001年的视网膜筛查结果显示，右眼糖尿病视网膜病变1级，但一直保持稳定。没有任何肾脏病变的证据。体重稳定，约65kg，BMI为22.5kg/m2，血压一直正常。无黑棘皮病。2002年胆固醇水平：总胆固醇5.5mmol/L，LDL-C2.6mmol/L，HDL-C 2.6mmol/L，甘油三酯0.7mmol/L，开始使用辛伐他汀40mg（HDL-C水平一直在2mmol/L之上）。

    2009年1月，该患者去美国度假时未携带胰岛素，胰岛素停用3周。令人惊讶的是，患者未见任何不适，也没有发生因酮症入院的情况。回国后，她因怀疑自己可能根本没有1型糖尿病而就诊。血液检查显示C肽水平低于正常（94pmol/L），GAD抗体水平在5 units/ml以下。

    经询问该患者的家族史后得知，她的父母在其60岁时被确诊为糖尿病（虽然之前已怀疑有糖尿病很长时间了，但并没有检查过）。她的姐姐在其40多岁时被确诊为糖尿病。她的四个孩子中的两个已被确诊，一个是她的儿子在其十几岁时被确诊，另一个是她女儿在其20岁出头时被确诊。她的女儿并没有使用胰岛素，但其他家庭成员都使用了胰岛素。患者的糖尿病家族史见图1。
 

    总之，这是一个有趣的案例，这位51岁的糖尿病女性患者，既不是1型糖尿病也不是2型糖尿病。原因见表2。
 

    这种非1型非2型糖尿病可能是β细胞单基因糖尿病基因的一种表形，称为MODY。最近对患者进行了单基因糖尿病基因突变的基因测试，结果显示阳性，为HNF1-α基因突变。截至目前，患者仍每天使用两次胰岛素，但我们计划让患者停止使用胰岛素，并根据最近她的基因测试结果尝试磺脲类治疗（在密切监测下）。

    讨论

    根据美国糖尿病协会（ADA）建议的糖尿病分类（见表3），很明显，因为家族史和基因表型，病人很可能是β细胞功能遗传缺陷。
 

    β细胞单基因糖尿病占糖尿病的1%～2%。β细胞单基因糖尿病可细分为“新生儿”和“青少年/成人”两种类型，这两种类型在遗传方面的特征不同。后者过去被称为MODY，即常染色体显性遗传、非胰岛素依赖的早发型糖尿病。

    转录因子相关的β细胞单基因糖尿病患者，最初发病时的空腹血糖是正常的，但OGTT葡萄糖负荷后血糖水平可急剧升高（通常>5mmol/L）。当血糖值>8mmol/L时可检测到血浆C肽，同时还存在胰岛素自身抗体。值得注意的是，我们患者的总胆固醇水平处于正常高值（约5.5mmol/L），但HDL-C水平总是在2.0mmol/L以上。HNF1α相关糖尿病患者的HDL-C往往较高，因为该转录因子可激活载脂蛋白M的基因编码区，后者主要和HDL代谢相关。因此，它的缺失可能会降低HDL颗粒的清除。

    通过基因检测确诊β细胞单基因糖尿病是很重要的，这有利于给予正确的治疗和判断预后、也有利于家族其他成员的筛查。此型糖尿病患者（特别是属于HNF1α和HNF4α突变的亚型）对磺脲类药物尤其敏感。磺脲类药物作用于基因突变所造成的缺陷下游，因此能够促进β细胞分泌胰岛素。一项小样本试验结果显示，已知HNF1α突变糖尿病患者从胰岛素转为磺脲类药物治疗后的生存时间超过了20年。事实上，该研究中的大多数患者在改变治疗后HbA1c反而获得了改善。

    该案例提示我们，明确糖尿病类型非常重要，尤其是对于青年发病的糖尿病患者。除了获取详细的家族史，各种检查（如OGTT、C肽、自身抗体和血脂）也有助于判断糖尿病类型。强烈怀疑β细胞单基因糖尿病时应进行基因检测。