江苏省肿瘤医院  作者：孙蔚莉

    我国女性乳腺癌发病年龄的高峰为 45——49 岁，虽然绝经前乳腺 癌患者激素受体阳性的比例略低（约 60%），但适合选择内分泌治疗的病例并不亚于绝经后患者。乳腺癌内分泌治疗主要手段包括选择性 雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（TAM）、卵巢功能抑制（OA,包括 手术、放射或药物去势）及芳香化酶抑制剂（AI）和氟维司群等，患者的 卵巢功能状态（或月经状态）不同，选择内分泌治疗的手段也各不相 同。TAM 可在卵巢功能的任何状态下使用，而 AI 和氟维司群却只能用 于绝经后患者。由于临床上许多闭经或处于围绝经期者月经状态需 要正确评估，而各种抗肿瘤治疗手段又可能对卵巢功能造成损伤（如 放疗、化疗等均可诱导闭经），这些因素都给临床医师评估卵巢功能状 态带来困难，直接影响了内分泌治疗方法的选择。虽然自然绝经和双 侧卵巢手术切除导致的绝经比较容易判别，但肿瘤治疗相关的绝经状 态判定仍然是乳腺肿瘤内科医师临床技能的难点之一。

    判定绝经的标准

    自然绝经的定义与判定标准

    通常我国女性自然绝经的平均年龄在50 岁左右，所谓自然绝经是指除明显病理 或生理原因外，卵巢中卵泡活动丧失，引起 月经永久停止，临床上表现为连续 12 个月 月经不来潮。大多数女性进入绝经状态的年龄在 40——55 岁之间，自然绝经的女性在末次月经前有一年左右月经改变或紊乱的 过渡期。而围绝经期或更年期则大多指月 经开始改变到末次停经后一年的时期。由 于更年期包括绝经前、绝经和绝经后三个时期，容易混淆，1994 年 WHO 曾经建议废除围绝经期，但由于其沿用已久且易于理 解，到目前为止仍被使用。

    1988 年全国围绝经期女性健康调查协 作组对我国 10 个省和 2 个直辖市共 6176 名40——60 岁女性的调查结果显示，我国女性 自然绝经的平均年龄为 49 岁，95.8% 的女 性在 40——55 岁之间绝经，而 40 岁之前绝经 仅占 3.1%,55 岁以后绝经占 1.1%.但国外 的相关调查显示绝经年龄有向后缓慢推迟 的趋势。目前我国对自然绝经的判定标准

    肿瘤治疗相关的绝经

    月经状态与种族和各种外界因素的影 响相关，特别是在肿瘤治疗过程中会出现 闭经，如何判断这些患者的绝经状态是一 个亟待解决的临床课题。例如化疗诱导的 闭经并非不可逆，而且还会受到药物种类 和年龄的影响。对于<40 岁的女性，化疗 诱导的闭经大部分为可逆性；而>40 岁者 转化为绝经的几率较高。临床上不乏有长 期闭经、多次激素测定为绝经状态、但应用 AI 后却出现了月经的病例。

    由于我国女性的绝经年龄可能比西方 界定的 60 周岁要提前 10 年，有关专家根据 我国女性的月经特点，对判断乳腺癌治疗 相关的绝经达成了共识。患者年龄、治疗 后闭经时间、E2 和 FSH 水平等被认为是判断月经状态的最主要指标，而发病前月经状态、化疗药物种类以及遗传等因素是重 要辅助指标。判断卵巢功能丧失所致永久 性停经的标准

    在判定中，部分个体的年龄可参考患者 家 族 女 性 平 均 停 经 年 龄 做 出 个 体 化 调 整。临床上推荐激素检测的间隔时间以>1 个 月 为 宜 ,绝 经 的 参 考 值 原 则 上 推 荐 : FSH>40 U/L 且 E2<110 pmol/L 或 30 pg/ mL（换算系数为 3.67）。由于各单位采用的 检测仪器与方法不同，建议参照依据测定 单位自行规定的绝经后参考值范围。

    乳腺癌辅助内分泌治疗的作用与策略

    辅助内分泌治疗的作用

    早在 1998 年，国际早期乳腺癌临床研 究 协 作 组 （EBCTCG） 大 规 模 荟 萃（Meta）分 析（1990 年 以 后 的 随 机 临 床 研 究）显 示，在化疗基础上加用 5 年 TAM 最终使 50 岁以下和 50——69 岁女性乳腺癌患者的死亡 风险分别降低了 57% 和 45% ,其明显改善 生存的效果一直稳定地持续到治疗后的 10年甚至更长时间。同时发现，经过 1 年、2年和 5 年 TAM 治疗后，其 10 年的复发风险 分别降低了 21%、29%和 47%,死亡风险分 别降低了 12%、17%和 26% ,而且 5 年 TAM 治 疗 的 疗 效 明 显 优 于 短 疗 程 者 .2005 年 EBCTCG 另 一 个 Meta 分 析（1995 年 以 后 的 随机临床研究） 再次发现，在标准术后辅助 化疗基础上完成 5 年 TAM 治疗可进一步降 低乳腺癌患者的死亡率和复发率。2011 年12 月《 柳 叶 刀 》（Lancet）杂 志 发 表 了 EBCTCG 针对过去 40 年乳腺癌辅助治疗临 床试验的 Meta 分析，再次确立了辅助化疗 和内分泌治疗的作用和地位。

    术后辅助内分泌治疗的选择策略

    鉴 于 EBCTCG 的 一 系 列 Meta 分 析 结 果，长期以来 TAM 都是激素受体阳性的乳 腺 癌 患 者 术 后 辅 助 内 分 泌 治 疗 的 标 准 选 择，特别是对于绝经前激素受体阳性者，5 年 TAM 治疗是常规辅助化疗完成后的标准 治疗方案。只有那些口服 2 至 3 年 TAM、进 入绝经状态的患者可以转换成第三代 AIs, 服用到内分泌治疗满 5 年，或者继续 AI 治疗 5 年 . 这 一 策 略 得 到 了 BIG1-98、ITA、 IES 和 ARNO95 等临床试验结果的支持，但 **SG-8、TEAM 和 N-SAS BC-03 等 研 究 显示患者无病生存率（DFS）的改善无统计 学意义（P 值分别为 0.067、0.601 和 0.14）。

    对于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患 者，第三代 AIs 已经逐渐取代 TAM 成为辅 助 内 分 泌 治 疗 的 标 准 方 案 ,ATAC、BIG1-98 临床试验分别随访 100 和 76 个月，结 果显示这一方案显著改善 DFS（P 值分别为0.025 和 0.03），BIG 1-98 试验还发现总生存 期也得到显著改善。甚至对于已经完成 5 年 TAM 治疗的绝经后女性，继续 5 年来曲 唑治疗可进一步改善生存。对一些淋巴结 转 移 数 目 多 的 高 危 患 者 ,MA17 和 **SG-6a 临床研究均表明第三代 AIs 可显 著改善 DFS（P 值分别为<0.001 和=0.031）。

    特殊情形下乳腺癌患者绝经判定与内分泌治疗策略

    发病时有月经的围绝经期患者原则上 仍然属于绝经前，这类患者在初诊为乳腺 癌时有月经，年龄在 50 岁左右的围绝经期 （即 50±X 岁），患者在肿瘤治疗期间或之后 出现闭经。对这类患者的辅助内分泌治疗 仍应该选择标准的 TAM 治疗方案。但是大部分这类患者闭经可能一直持续，因此，在TAM 服用时间达到 2 至 3 年时可根据绝经 标准进行月经状态的判定。如果 E2 及 FSH 水平连续测定至少 3 次均达到绝经后水平， 可以转换为第三代 AIs 继续辅助内分泌治 疗 3 至 5 年，但是期间仍然需要定期检测激 素水平。如果 E2、FSH 水平确实回到绝经 前 水 平 ,应 当 立 即 停 用 AIs,改 回 SERM 治 疗，或者根据患者复发风险情况加用卵巢 去势（继续服用 AIs）治疗。对于年龄<50 岁的患者，这种转换必须慎重，因为一些患 者卵巢损伤的恢复时间会较长。

    对于年龄<40 岁的激素受体阳性女性 乳腺癌患者，即使存在化疗诱导的闭经，大 部分患者的卵巢功能也会逐渐恢复或出现 正常月经，因此，其术后辅助内分泌治疗的 标准选择仍是 TAM.对于完成常规术后辅 助化疗的绝经前激素受体阳性的乳腺癌患 者，目前一直没有高级别的循证医学证据 支持 OA 作为术后辅助内分泌治疗。2011 年 ASCO 认 可 加 拿 大 安 大 略 癌 症 中 心

    （CCO）关于《绝经前早期浸润性乳腺癌辅 助性 OA 治疗实践指南》，认为 OA 不应常规 地添加入术后辅助的全身治疗方案（如化 疗、TAM 或者二者联合）中，除非患者由于 种种原因不能接受规定的全身治疗，否则 并不建议 OA 作为一种替代任何其他形式 的辅助性全身治疗（TAM 和/或辅助化疗） 方案。

    然而，2011 年 St. Gallen《国际早期乳腺癌治疗专家共识》认为，在接受 TAM 单药作为标准治疗同时，OA 加 TAM 也是合理的 选择之一。这一共识主要是鉴于一些临床 研究的亚组分析显示年龄<40 岁和淋巴结 转移数目多的高危患者可以从 OA 治疗中 额外获益，但是这些临床研究设计中的分 组存在缺陷，没有设立“常规化疗+TAM”组 或“常规化疗+TAM+OA”组。目前有一些 正在进行的临床研究可能回答这一问题， 如 编 号 为 NCT00066807 的 临 床 试 验 比 较“OA+TAM 或依西美坦”基础上加或不加辅 助 化 疗 的 疗 效 ,编 号 为 NCT00002582 和 NCT00002580 的辅助性乳腺癌临床研究比 较了常规“CMF 或 AC 辅助化疗+TAM”与“ CMF 或 AC + TAM + OA”、“TAM + OA”和 TAM 单药组之间的疗效。此外，在 TAM 治 疗不能耐受或存在禁忌症、患者拒绝或无 法接受辅助化疗等非常规的情况下也可选 择 OA 作为辅助内分泌治疗。

    复发转移性激素受体阳性的乳腺癌内 分泌治疗

    对于激素受体阳性的乳腺癌患者，出 现复发转移后，首先是根据患者 DFS 长短 及复发转移情况（单纯的骨或软组织转移 还是广泛的内脏转移等）来决定先行全身 化疗还是一线选择内分泌治疗。其次是根 据患者既往辅助内分泌治疗情况和目前的月经状态（有月经、闭经或已绝经等），一般遵守先 TAM 后 AIs 或氟维司群的原则。那 些无法明确是否已属于绝经状态的 TAM 经 治患者，可以接受 OA 治疗，或者接受 OA 加 AIs.OA 治疗可以是**释放激素 类似物（GnRHa）或手术去势，主要根据患 者的身体状况、意愿以及预期生存时间等 因素来决定。那些年龄在 50 岁前后、闭经 时间长的患者，如果需要选择 AIs 治疗，则 必须严格按照绝经标准进行判断，使用 AIs 期间仍需严密监测激素水平，一旦出现月 经或者激素水平进入绝经前状态，必须改 变内分泌治疗决策或方法。

    根 据 临 床 指 南 ,绝 经 前 激 素 受 体 阳 性 的乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗的金标 准仍然是 TAM.但是一些高危患者、年轻 患者或者 TAM 不能耐受或者低危患者拒绝 选择化疗患者，OA 或者其他联合内分泌药 物也是合理的内分泌治疗选择。对那些存 在闭经的围绝经期患者，如果辅助 TAM 治 疗 2 至 3 年需要转换成 AIs 作为后续辅助内 分泌治疗、或者晚期解救治疗需要 AIs 或氟 维 司 群 ,那 么 绝 经 状 态 的 判 定 将 成 为 正 确 选 择 内 分 泌 治 疗 的 关 键 ,也 是 乳 腺 肿 瘤 内 科医师的一项基本技能。