在 2013 年 11 月 20-23 日召开的中华医学会糖尿病学分会（CDS）第十七次全国学术会议上，二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制剂的心血管安全性成为热点话题之一，刚刚在欧洲心脏病学学会（ESC）年会和欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上公布的 SAVOR-TIMI 53 研究自然再次引发了国内外专家的深度解读。

　　专家们指出，以沙格列汀为代表的 DPP-4 抑制剂不仅能强效“智能”降糖，低血糖风险较低，不良反应少；SAVOR-TIMI 53 研究还证实了沙格列汀的心血管安全性。有研究提示，沙格列汀对亚裔糖尿病患者的降糖效果更佳，因此是我国 2 型糖尿病患者的良好选择。

　　沙格列汀可“智能”强效降糖，亚裔获益更大

　　CDS 荣誉主任委员、中日友好医院杨文英教授指出，在作用机制上，以沙格列汀为代表的DPP-4抑制剂通过升高体内胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）水平，恢复 2 型糖尿病患者生理模式的 GLP-1 精细血糖调节作用。作为胰岛素促泌剂，DPP-4 抑制剂需依赖葡萄糖发挥作用，从而可“智能”调节血糖。当血糖水平低于4.3 mmol/L 时，DPP-4 抑制剂激活GLP-1受体仅能促使少量胰岛素释放，从而降低严重低血糖风险，这明显别于磺脲类等传统胰岛素促泌剂。

　　从药代动力学特征来看，沙格列汀尽管半衰期仅 2.5 h，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此一天一次给药也能够维持对 DPP-4 活性的抑制。

　　多项研究表明，沙格列汀可强效、平稳降低血糖。一项纳入 401 例 2 型糖尿病患者的随机双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究表明，沙格列汀以 5 mg/d 治疗 24 周，受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖水平较安慰剂组均显著降低。

　　在联合用药方面，一项在24周随机双盲试验基础上随访102周的延长研究结果表明，在与稳定剂量二甲双胍联用时，沙格列汀5 mg/d治疗组患者的HbA1c 水平较安慰剂组显著下降0.72%，沙格列汀的强效降糖效果可持续2年。另外一项多中心、随机、双盲、平行分组的Ⅲ期临床研究显示，沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，其降糖效果能持续达104周，且低血糖风险明显降低，还不增加体重。一项纳入49项随机对照研究的Meta分析证实，与二甲双胍联用时，加用DPP-4抑制剂对HbA1c 水平的降低果与磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类药物、α糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、基础胰岛素及双相胰岛素等效果相当。

　　值得注意的是，与欧美人群相比，DPP-4 抑制剂对亚裔糖尿病患者的降糖效果似乎更明显。覆盖 55 项研究、18 328 例糖尿病患者的一项系统性回顾和 Meta 分析提示，DPP-4 抑制剂单药治疗对亚裔糖尿病患者的 HbA1c 降幅明显大于对非亚裔糖尿病患者的HbA1c 降幅（0.92%  与 0.65%，图 1）。于 2013 年美国糖尿病学会年会上公布的一项研究表明，当 DPP-4 抑制剂与其他降糖药物联用时，亚裔患者在 HbA1c 水平降幅方面的获益同样大于非亚裔糖尿病患者（0.75% 与 0.56%）。

　　当代糖尿病治疗新理念要求安全降糖

　　复旦大学附属华山医院李益明教授指出，糖尿病是心血管病的重要危险因素，甚至在糖尿病前期，大血管病变风险即已开始显著增加。反过来，心血管病是糖尿病患者致死致残的主要原因，40%的2型糖尿病患者死于心血管病。因此，2013年ESC/EASD糖代谢异常伴心血管病管理指南建议，基础诊断为糖尿病或心血管病的患者，应该进一步检查是否存在心血管病或者糖尿病 （图2） 。

　　李教授指出，目前的糖尿病防止策略不再单纯以降糖为主要目的，更重要的是要预防和延缓心血管病发生，因而注重心血管病危险因素的控制。

　　从早期的UKPDS研究到近年来公布的 ACCORD、ADVANCE、VADT 等多项研究来看，有效控制血糖有助于预防微血管并发症。然而，降糖药物是否能预防大血管并发症，目前仍不明确。因此，越来越多的研究者开始探索降糖治疗对心血管结局的影响。然而，2007年罗格列酮得到美国食品药品监督管理局（FDA）发出的心血管安全“黄牌”警告，将临床医生和患者的关注重点从降糖药物的心血管获益转向心血管安全性。

　　2008 年，FDA 修订新型降糖药物的批准程序，要求加强对降糖药物心血管安全性的监测，以证明其心血管病估计风险比的双侧 95% 置信区间上限 <1.3。同年，欧洲药物管理局强调，在心血管风险方面，新型降糖药应该产生“中性或有益的影响。

　　2013 年美国临床内分泌医师学会（AACE）糖尿病综合管理方案强调，选择降糖药物时，除考虑降糖效果外，还须综合考虑药物的低血糖风险、心血管安全性、体重增加风险、肝肾功能影响、胃肠道耐受性以及骨骼安全性等多种因素。

　　SAVOR研究证实沙格列汀心血管安全性良好

　　以色列 Hadssah Hebrew 大学附属医院 Ofri Mosenzon 教授指出，SAVOR 研究是设计严谨、迄今为止样本量最大的评估降糖药物心血管安全性的研究。该研究共纳入来自包括中国在内的26个国家、788家研究中心的16 492例伴明确心血管病史或多个危险因素的2型糖尿病患者，随机分为安慰剂组和沙格列汀（2.5 mg/d或5 mg/d）组，平均随访时间为2.1年。

　　结果显示，在原有降糖治疗基础上，沙格列汀组和安慰剂组的主要终点事件发生率分别为7.3%和7.2%（HR=1.00，95% CI：0.89~1.12），沙格列汀组心血管安全性不劣于安慰剂组（P<0.001），但也并不优于安慰剂组（P=0.99）；在意向治疗人群中也得到了相似结果（沙格列汀组 6.8%，安慰剂组 6.4%，HR=1.03，95% CI：0.91~1.17）。在次要终点（主要终点事件及因不稳定性心绞痛、冠脉血运重建和心衰住院的复合终点）发生率上，沙格列汀组和安慰剂组同样无组间差异，分别为 12.8% 和12.4%（HR=1.02，95% CI：0.94~1.11，优效性 P=0.66，非劣效性 P<0.001）。

　　该研究提示，沙格列汀在显著改善血糖水平以及减少胰岛素和其他降糖药物用量的同时，还可延缓微量蛋白尿进展。研究还显示，沙格列汀不增加胰腺炎和胰腺癌发生风险。此外，沙格列汀组的血小板减少、淋巴细胞减少、感染、癌症、过敏反应或皮肤反应、肝脏异常和骨折风险也不高于安慰剂组。

　　结语

　　AACE 新指南推荐 DPP-4 抑制剂作为 2 型糖尿病单药和联合治疗的一线用药，且被注明“不良反应很少或可能有益”。

　　在AACE新指南的“保驾护航”下，加上SAVOR-TIMI 53研究提供的心血管安全性证据，沙格列汀在2型糖尿病患者中的应用将越来越广泛。鉴于对亚裔糖尿病患者有降糖优势，沙格列汀有望成为合并明确心血管病或多重危险因素的亚洲 2型糖尿病患者的优选药物。