肉瘤（sarcoma）是常发生在骨骼、肌肉或脂肪组织的一种恶性肿瘤。一百多年以前，美国骨科医生 William Coley 发现链球菌感染引起的免疫应答，可以帮助人体对抗肉瘤。随后他将死细菌注射到肿瘤中，希望在不引起致命感染的同时，**机体产生抗肿瘤的免疫应答。他发现，这一措施确实在一些肉瘤患者体内，对肿瘤起到了抑制作用。可惜的是，随着放疗和化疗技术的出现， Coley 的工作很快被人们置诸脑后。
 

    如今，通过免疫调节治疗癌症的策略终于获得了应有的重视。《科学》（Science）杂志将癌症免疫疗法被评为了 2013 年度突破。人们普遍认为，免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

    与直接攻击癌细胞的化疗和放疗不同，免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。这类策略包括：引入化合物直接**免疫细胞努力工作；或者引入模拟正常免疫应答组分的合成蛋白，增强机体的整个免疫反应。

    现在市面上已经出现了一些这样的抗癌药物，还有一些药物在临床试验中取得了不错的成绩。人们普遍认为，免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

    免疫应答有力量

    人类的免疫系统分为先天免疫和适应性免疫两个部分，这两只军队密切合作，在对抗感染的同时记住机体遇到的病原体。在出现微生物多肽、表面分子或基因序列时，巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞会激活多种机制，对入侵者展开快速的抵抗。同时，适应性免疫系统的 B 细胞生成高度特异性的应答，开始生产能识别并清除病原体的抗体。吞噬了病原体的先天免疫细胞会激活抗原特异性的 T 细胞，进一步促进机体的免疫应答。这些 B 细胞和 T 细胞具有持久的记忆，可以在日后遇到同样的病原体时产生更快更强的免疫应答。

    上世纪六七十年代，Lloyd Old 发现肿瘤细胞具有与健康细胞不同的表面抗原，这些肿瘤相关抗原成为了开发癌症疫苗的基础。八十年代，美国**卫生研究院（NIH）的 Steven Rosenberg 进行研究，用**免疫系统的细胞因子对癌症进行治疗。后来，James Allison 提出了免疫检验点阻断方案，将癌症免疫疗法推向了临床。

    如果免疫系统过于活跃，就会对组织造成损伤或者对自身展开攻击。为了避免这个问题，调节性 T 细胞（或 Tregs）和抑制性细胞参与了进来，它们能分泌抗炎症的蛋白，或者对促炎症的免疫细胞进行直接抑制。此外，被激活的免疫细胞表面还表达有免疫检验点蛋白，这些蛋白可以中和免疫应答。实际上，肿瘤可以利用这些抗炎症通路来躲避免疫系统的攻击，例如增加Tregs或者提高免疫检验点蛋白的表达。 Allison 认为，阻断这些检验点就可以让免疫应答持续攻击肿瘤。

    上述这些令人兴奋的新癌症疗法，将有望延长许多患者的生命，尤其是那些患有肾癌和恶性黑色素瘤的人。

    癌症疫苗

    BCG（Bacillus Calmette-Guérin）是一种由减毒牛结合分枝杆菌制成的疫苗。1990 年，局部注射 BCG 疫苗被批准用于膀胱癌的治疗，这也是首个美国食品与药品监管局（FDA）批准的免疫疗法抗癌药物。即使在 20 年后， BCG 仍是治疗非肌层浸润性膀胱癌的最有效方法，能有效根除 70% 患者体内的癌症。

    研究显示，这种减毒细菌能够附着到膀胱肿瘤及其附近的细胞，促进免疫细胞的渗透和促炎症细胞因子的释放，并最终使癌细胞被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬。虽然这种炎症反应可以有效杀死肿瘤组织，但它也会损伤健康的膀胱细胞，引起类似尿路感染的副作用，其症状包括低热和排尿痛等。现在，研究人员希望利用肿瘤细胞特有的蛋白，设计能触发肿瘤特异性免疫应答的新疫苗，以避免局部注射带来的副作用。

    人们也开发了一些特异性靶标肿瘤的疫苗，不幸的是这些疫苗大多还没能表现出显著的抗肿瘤活性，对患者的生存期贡献也不大。目前市面上只有一种这样的疫苗，Dendreon 公司 2010 年经 FDA 批准的转移性前列腺癌治疗药物 Sipuleucel-T（或 Provenge）。这种疫苗需要提取患者自身的抗原呈递细胞 APC 进行培养，几天后再将这些细胞重新输入患者体内（ APC 是一类能激活 T 细胞的白细胞）。在体外培养时， APC 需要与免疫**因子以及前列腺酸性磷酸酶（ PAP ）抗原共同孵育， PAP 抗原是 95% 前列腺癌细胞上出现的细胞表面蛋白。随机对照研究显示，这种治疗方法能将前列腺癌患者的总生存期延长四个月。

    有研究显示，系统性注射 PAP 抗原和针对其他癌症的类似抗原，也能在肿瘤中引起免疫应答。但目前人们并未证实，这种方法对患者的生存期有益。现在这类方案正在进行大量的临床试验，包括乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤的3期临床试验。相信很快我们就能知道，这种方法是否可以激起癌症特异性的免疫应答，为患者提供实质性的帮助。

    阻断免疫抑制

    免疫检验点阻断是一个令人兴奋的抗癌新策略。免疫检验点是防止免疫系统过度激活的一致性通路。在被激活的免疫细胞表面存在着一些蛋白，能够在免疫反应过度时关闭这些细胞。例如，正常情况下的细胞毒性T淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）位于 T 细胞内部，当它们在细胞表面表达时，就会给免疫系统发出“刹车”信号。

    在上世纪九十年代中期， Allison 推测暂时中断CTLA-4的抑制效果，可以促使免疫系统对肿瘤展开强力攻击。随后他在小鼠结肠癌模型中发现，抗CTLA-4的抗体对结肠肿瘤有治疗作用。在恶性黑色素瘤患者中进行的初步临床试验，进一步向人们展示了这种治疗的安全性。2010年，一项大型的3期临床试验显示，通过人源化单克隆抗体ipilimumab（或Bristol-Myers Squibb公司的Yervoy）阻断CTLA-4,可以改善晚期黑色素瘤患者的总体生存情况。

    虽然这种药物的反应率（response rate）较低，只有约10%的患者在治疗后肿瘤变小，但ipilimumab是首个改善了这些患者生存情况的药物。在诊断之后，传统化疗只能帮助上述患者存活六到九个月，而大多数响应了ipilimumab治疗的患者能存活两年以上。2011年，FDA批准将这种药物用于治疗晚期黑色素瘤，后续的临床试验表明，一些患者在接受ipilimumab治疗之后甚至活了十年。现在研究者正在开展2期和3期试验，尝试用ipilimumab治疗其他类型的癌症，例如非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌和卵巢癌。

    Ipilimumab治疗中最常见的副作用与免疫系统密切相关，包括炎症过度引起的结肠炎、皮炎、肝炎等。鉴于这种药物的反应率比较低，人们还在对其进行进一步的改善。（推荐阅读：Nature:炎症为癌转移引路）

    实际上，我们也可以考虑阻断其他的免疫检验点，例如 T 细胞上的程序性细胞死亡受体1（PD-1），及其位于 APC 上的配体PD-L1.PD-1在激活和耗竭的 T 细胞上都有表达，当PD-1与PD-L1结合时，会减弱 T 细胞的应答。有趣的是，PD-L1不仅在 APC 上表达，还出现在肿瘤细胞上，人们认为它与肿瘤细胞躲避免疫应答的机制有关。有研究显示，Bristol-Myers Squibb公司的nivolumab（一种抗PD-1抗体），有望用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌。目前研究人员正在对其进行3期临床试验，看这种新药是否能够延长患者的生命。与此同时，人们也正在对PD-L1抑制剂进行类似的研究。

    有初步研究显示，将抗CTLA-4和抗PD-1的药物结合起来，可以同时阻断两种免疫检验点。去年七月New England Journal of Medicine杂志上刊发的一篇文章指出，nivolumab和ipilimumab联合治疗在超过半数的转移性黑色素瘤患者中，取得了令人鼓舞的治疗效果，令肿瘤的质量减少了80%以上。而且超过80%的患者在治疗一年后依然存活。转移性黑色素瘤患者可选择的治疗方式非常少，而这些结果显示，免疫检验点阻断将为癌症治疗领域带来可喜的改变。

    过继 T 细胞疗法

    还有一种帮助免疫系统对抗肿瘤的方法，即过继 T 细胞疗法（adoptive T-cell transfer）。这种方法需要从患者血液中分离 T 细胞，在体外进行扩增，然后再将它们作为加强版抗癌斗士注入人体。过继 T 细胞疗法需要用到肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这是一类离开血液循环移动到实体瘤处的白细胞，可以从切除的肿瘤中分离到。虽然有些癌症患者体内的疾病进程过快，不允许进行可能长达一个月的体外培养，但对于那些等得起的癌症患者来说，这种治疗的确能够提供一定的帮助。2010 年发表的 2 期临床试验显示，在接受过继 T 细胞治疗之后，20 名 IV 期黑色素瘤患者中有一半出现了病情的显著改善，其中有两名患者的病情得到了完全缓解。

    然而这一策略也受到了一定的限制，有些癌症患者并没有可供切除的实体瘤，有些患者切除的肿瘤中并不含有可供体外培养或具有抗肿瘤活性的TIL.为了克服这些问题，研究人员开发了嵌合抗原受体（CAR），对患者血液循环中的 T 细胞进行修饰，赋予它们靶标肿瘤细胞的能力。 CAR 包括一个抗原识别区域，能够识别肿瘤细胞表面的特异性蛋白；还包括一个细胞内区域，能够激活 T 细胞并促进其增殖。

    人们已经设计了多种 CAR ,以便治疗包括慢性淋巴细胞白血病CLL在内的多种癌症。举例来说，可以从CLL患者血液中分离 T 细胞，并对其进行基因工程改造，使这些 T 细胞表达靶标 CD19 的 CAR . CD19 是一个在正常 B 细胞和恶性 B 细胞上表达的蛋白。随后，可以对经改造的 T 细胞进行体外扩增，再将其输入到白血病患者体内，帮助机体对抗癌症。

    虽然目前过继 T 细胞疗法还没有通过 FDA 批准，不过人们已经展开了不少 1 期和 2 期临床试验，检测这种治疗方式的安全性，以及它对不同类型癌症的治疗效果，包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

    癌症免疫疗法的未来

    癌症免疫疗**在迅速证明，自己是对抗癌症的有力***。研究人员也在不断提高这种治疗的效力，力图使更多的癌症患者能够从中获益。不少科学家们正在研究将多个免疫疗法联合使用的效果，例如将免疫检验点阻断和过继 T 细胞疗法结合起来，或者将癌症疫苗和细胞因子治疗结合起来。随着大量临床试验的展开，相信在接下来的几年中，我们就可以看到癌症免疫疗法对患者生存情况做出显著的改善。

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