资讯|论坛|病例

搜索

首页 医学论坛 专业文章 医学进展 签约作者 病例中心 快问诊所 爱医培训 医学考试 在线题库 医学会议

您所在的位置:首页 > 资讯头条 > 【ASH2014】MDS和再生障碍性贫血患者的HSCT治疗

【ASH2014】MDS和再生障碍性贫血患者的HSCT治疗

2015-04-07 19:00 阅读:955 来源:白血病·淋巴瘤 作者:学海无涯 责任编辑:学海无涯
[导读] 同种异体造血干细胞移植是治愈骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)的有效途径,但死亡率很高。目前新批准了用于治疗MDS的新药,何时应进行同种异体HSCT还待商榷,HSCT前应用这些药物的时机也需要讨论。

    作者:唐旭东 张路 刘锋

    作者单位:中国中医科学院西苑医院血液科 北京中医药大学管理学院

    同种异体造血干细胞移植是治愈骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)的有效途径,但死亡率很高。目前新批准了用于治疗MDS的新药,何时应进行同种异体HSCT还待商榷,HSCT前应用这些药物的时机也需要讨论。已证明HSCT可以治愈重型再生障碍性贫血(SAA),但新诊断的患者中HLA相合的同胞供者仅占1/4.SAA早期进行无关供者 HSCT会随着此技术不断成熟而越来越被接受。

    1、MDS的移植:与非HSCT比较

    回顾性分析提示,适合进行HSCT的MDS患者(基于年龄、合并疾病和供者状态),HSCT优于非 HSCT.但是,存在固有偏倚。而且如生活质量等是不能进行回顾分析的。

    Platzbecker等比较了 60-70岁MDS患者进行同种异体HSCT和DNA去甲基化治疗的差异。在这一分析中,HSCT的治疗优势出现在治疗后2年,多因素Cox回归分析显示HSCT后1年以上总生存期明显延长(危险比= 0.3,P=0.007)。有趣的是,移植组的早期生存率并未降低,这否定了以早期高死亡率换取同种异体 HSCT成功的说法。

    比回顾性研究更重要的是非随机对照研究,但目前仅有一项已经完成。Robin等引用了 2013年美国血液学会(ASH)年会中一项法国的研究结果。在这项研究中,纳入了高危和中危-II的MDS(IPSS)、伴全血细胞减少和染色体改变的中危-I MDS患者。其他转化的MDS或慢性粒单核细胞白血病(chronicmyelomonocytic leukemia,CMML)也纳入了研究。

    在寻找供者的过程中,根据临床医生的判断选择非 HSCT治疗。对于有合适供者伴骨髓原始细胞≤10%的患者应用减低剂量预处理(RIC)移植;而无合适供者或骨髓原始细胞≥10 %者不能应用以上治疗。研究把符合HSCT条件的患者分成有合适供者组(129例)、无合适供者组(34例)。对有合适供者的MDS患者, 70.5 %进行了 HSCT.相比于无合适供者的患者,配型全相合的供者移植后生存期明显延长(P=0.03),这一优势在随访2.5年后更加明显。

    目前还没有比较HSCT患者与非HSCT患者治疗结果的临床研究,而且看起来不太可能进行移植研究的随机临床试验。

    2、HSCT的最佳时间

    因为目前仅有HSCT可以治愈MDS,而且HSCT明显提高总生存期,所以确定应用HSCT的时间非常重要。低危MDS患者在疾病早期生活质量很高,没有输血压力或严重感染,可能需要早期进行HSCT,但没有前瞻性研究证实其有效性。因此,有些研究者利用Markov模型帮助确定MDS患者进行HSCT的最佳时间。Markov模型的数据来自前瞻性和回顾性试验以及大型数据库,从统计学上模拟假设的前瞻性研究结果。

    10年前,第一个确定MDS患者进行HSCT最佳时间的Markov模型着重于强调移植的骨髓抑制作用。这一分析利用几个数据源,认为对于低危和中危-I MDS患者,HSCT应尽量延后。但是,对中危-II和高危MDS患者,在确诊后尽快进行HSCT者的生存期明显优于延后HSCT的患者。当患者年龄在40岁以下时,早期HSCT的优势更明显。当将生活质量的因素纳入考虑范围后,以上推荐的治疗措施仍适用。

    因为MDS患者多数为老年人,使清髓HSCT应用风险大大增加。与清髓HSCT相比,RICHSCT更安全,使患者生存期超过80岁。但是,DNA去甲基化药物增加了除支持治疗外患者的选择,使RICHSCT的疗效评价变得复杂。

    最近完成的针对500多例60——70岁老年人RICHSCT和非HSCT治疗方案的比较发现,中危-II和高危 MDS患者应尽早进行移植,低危患者应尽可能进行非 HSCT.Alessandrino等最近应用连续时间多状态 Markov模型,纳入>1100例MDS患者,比较了 HSCT 与支持治疗的疗效差异。推荐在MDS患者由低危向中危-I进展或从低危向中危(IPSS积分系统)转化时进行HSCT是最佳时机。但是,这一分析基于所有患者发病时都是低危,而且按由低危到高危进展的假设。

    虽然以上2个分析推荐高危患者进行HSCT, Brand等认为这些模型所据的统计学假设不正确,最重要的是,在HSCT前存在不能控制的危险。他们利用自己的多状态决策模型观察规模更小的队列研究,共384例,包括HSCT时74例原始细胞>20%,29例诊断急性髓系白血病(AML)。研究者未说明HSCT的优势,而且发现移植相关的死亡率高。

    3、HSCT前治疗

    HSCT在MDS治疗中的地位已经确立,但HSCT前的治疗还不确定。很多回顾性分析评价了 HSCT前去甲基化药物治疗和AML诱导化疗效果。尽管大多数分析都提供可比较的基线和疾病特征,但是还没有指标用以判断一种治疗优于其他治疗。最大的回顾性研究纳入163例接受了阿扎胞苷、白血病形式的诱导化疗或联合以上2种治疗后进行HSCT的患者。阿扎胞苷和诱导化疗组相比,二者在复发率、非复发死亡率、无事件生存或总生存率方面差异无统计学意义(尽管在HSCT前同时应用阿扎胞苷和诱导化疗的患者预后更差)。

    来自西雅图的一项相似但规模更小的研究提示,HSCT前的治疗中,阿扎胞苷略优于诱导化疗,可能是因为减毒的原因。但是这2项研究并没有这些患者所来自的潜在进行HSCT人群的任何信息,这一群体中可能有不进行HSCT的患者,因为如果没有这些信息,评价2种治疗就失去了意义。要确定HSCT前何种方案更佳,需要对HSCT前的患者进行随机化的初始治疗。而且,如果更正式,需要有无治疗组作为对照,因为谁也不能确定HSCT前到底需不需要任何治疗。在回顾性分析中,HSCT前进行阿扎胞苷与无治疗相比无任何优势;但是这也同样存在选择偏倚。在缺少前瞻性研究的情况下,在可接受的毒性和血细胞减少的前提下,我们推荐HSCT前进行阿扎胞苷或地西他滨治疗。之后每2个化疗周期进行1次骨髓穿刺以评价疗效。一旦有合适供者,只要患者骨髓原始细胞计数<10%,可以进行RICHSCT.

    总之,MDS的同种异体HSCT—直被广泛认为是疾病的治愈方式。随着人口老龄化和MDS疾病越来越常见,HSCT —直在应用,特别是对年老的患者,这在 20年前简直是不可能的。进行HSCT的时机选择一直是这一研究领域的热点和难点。

    4、SAA的移植

    相比于MDS而言,对SAA的同种异体HSCT的认识更趋统一。目前认为HSCT在SAA诊断后越早进行越好,因为输血会对HSCT产生不利影响。国际输血和骨髓移植研究协会(CIBMTR)(个人组织)在2008年至2011年报告了近200例HLA相合MDS患者的 HSCT,都以钙梏抗剂作为移植物抗宿主病(GVHD)的基础预防措施。这项研究纳入病例少,但足以证明这一方案对治疗SAA的重要性。

    鉴于免疫抑制治疗时间长,复发率高,对于有合适同胞供者的初发SAA,HSCT是最佳选择。这一结论很大程度上以既往的证据为基础,但近期一篇Cochrane协作网的综述提出,与免疫抑制治疗相比,匹配相关供者的同种异体HSCT未有任何优势。尽管预处理方案有毒副作用,但患者可获长生存。同基因移植的效果更佳。但是,仅有小于25 %的SAA患者可以找到HLA相合的相关供者,因此需要选择其他替代治疗。

    总之,当患者没有匹配的HLA相关供者时选择免疫抑制治疗,对于免疫抑制治疗无效的患者可以选择同种异体HSCT.在这种情况下,同种异体HSCT患者与进一步的免疫抑制治疗或支持治疗患者相比具有更长的生存期。随着近10年来HLA配型、支持治疗和常规移植技术的进步和完善,有学者提出可以进行年龄较大、有HLA匹配的同胞供者的HSCT.更重要的是,他们就是否需要在SAA早期进行同种异体HSCT 提出观点。回顾性分析指出,尽管应用多变量回归分析显示,应用HLA匹配相关供者的HSCT预示更好的疗效,但HLA匹配相关和无关供者HSCT具有相同的长生存期。

    为了提高SAA患者HSCT的疗效,研究者提出2个方案。第一个方案是预处理方案中加用氟达拉滨,这样可以减少环磷酰胺的用量。第二个方案是寻找T细胞清除的药物。在一项纳入83例患者的比较环磷酰胺(200 mg/ kg)+抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyteglobulin,ATG)与环磷酰胺(100mg/kg)+氟达拉滨+ATG的随机研究中,Kim等提出低剂量环磷酰胺组减少预处理方案相关的毒副反应,但不降低疗效。同时,BMT CTN正在完成一项氟达拉滨和ATG并联合环磷酰胺的研究,试图确定不降低疗效的环磷酰胺的最小用量(BMT CTN研究0301)。

    早期的结果提示,在无关供者移植过程中需要一定剂量的环磷酰胺,因为3例未应用环磷酰胺患者均出现移植失败。但是, 150mg/kg的环磷酰胺剂量与非复发的高死亡率相关。其他研究选择应用抗CD52单抗alemtuzumab替换ATG作为SAA同种异体HSCT的预处理方案。 Marsh等报道alemtuzumab与环磷酰胺、氟达拉滨联合作为SAA的HSCT预处理方案,获得了长生存和低慢性 GVHD 发病率。

    尽管针对MDS和SAA的非HSCT治疗获得了进展,但在HSCT领域的进展更大,可能归功于HLA配型、RIC的推广和HSCT的支持治疗的进步。总之,HLA 匹配的相关和无关供者HSCT会成为大多数高危MDS 和初发SAA的治疗选择。


分享到:
  版权声明:

  本站所注明来源为"爱爱医"的文章,版权归作者与本站共同所有,非经授权不得转载。

  本站所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们

  联系zhoumeifang@120.net,我们将立即进行删除处理

意见反馈 关于我们 隐私保护 版权声明 友情链接 联系我们

Copyright 2002-2021 Iiyi.Com All Rights Reserved