作者  复旦大学附属中山医院肝癌研究所  樊嘉 朱小东 史颖弘

    HCV末日浩劫：丙肝治疗的突破性进展

    与埃博拉病毒在非洲的肆虐形成鲜明对比的是，丙肝病毒（HCV）在2014年迎来了“末日浩劫”.2014年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，多家中心竞相报道了不同的直接抗病毒药物方案。其中绝大多数是全口服治疗方案，而病毒缓解率也史无前例地达到了95%左右。这是2014年肝病学领域最为瞩目的进展。

    作为肝癌研究者，笔者有理由相信，丙肝肝硬化及相关肝癌的发病率会极速下降，尽管还需长期随访才能验证这一观点。

    等风来：晚期肝癌药物治疗方向仍“迷雾重重”

    在晚期肝癌全身治疗方面，索拉非尼的地位依然“坚不可摧”.在头对头3期临床试验中，舒尼替尼（sunitinib）、brivanib和linifanib先后“败北”.brivanib在作为索拉非尼二线治疗和肝动脉化疗栓塞术（TACE）后辅助治疗的几项研究中也均告失败。

    上述药物均属小分子酪氨酸激酶抑制剂，抗肿瘤血管生成是其共同的作用机理。也许，晚期肝癌药物治疗是时候告别抗血管生成治疗的时代了，而寻找新靶点迫在眉睫，但哺乳动物雷帕霉素受体（mTOR）和**-1受体（IGF-1R）似乎并不是值得期待的靶点。

    此外，在2期临床试验中即设置对照组，也许可以帮助研究者在药物开发的早期阶段客观评估药物疗效，而不至于拖到3期临床试验中。

    相对应的，寻找索拉非尼治疗敏感人群的研究依然火热，例如血清乳酸脱氢酶水平、血清血管内皮生长因子（VEGF）在治疗时的动态变化以及VEGF基因多态性等相关研究，均有望用于预测索拉非尼疗效，并筛选更为合适的晚期肝癌患者接受索拉非尼治疗，但研究结果多不统一旦缺乏外部验证。

    无人区：胆道系统癌症

    与肝癌相比，包括肝内胆管细胞癌、肝门部胆管癌和胆囊癌在内的胆道系统癌症（BTC）的治疗前途更加不明朗。BTC手术切除率较肝癌更低且术后复发率更高，一样缺少被广泛认可的全身化疗方案和术后辅助治疗方案。目前吉西他滨依然是BTC化疗的基础用药。研究者试图在吉西他滨基础上进行联合用药，例如加用西妥昔单抗或伊立替康和帕尼单抗，这些方案均显示出一定的安全性和疗效，但尚处于无对照的2期临床试验阶段。

    目前情况是，BTC依然属于“无人区”,临床医生和患者对其无可奈何。

    ***：肝癌术后辅助治疗

    库凯蒂（Cucchetti）等学者的研究表明，对于肿瘤低分化或合并微血管癌栓的肝癌患者而言，解剖性肝切除较局部肝切除具有轻微优势，可获得较低的早期复发率和较高的总体生存率。

    此外，肝癌患者的外科手术适应症也可以进一步扩大。上海东方肝胆外科医院的随机对照研究显示，对于中期[巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）B期]肝癌患者，手术治疗的长期疗效显著优于TACE.这项研究结果极具争议性，因为目前西方多个肝癌诊疗指南均推荐BCLC B期患者应接受介入治疗而非手术治疗。有乐观的外科医生认为，该项研究挑战了以BCLC系统为主导所制定的肝癌诊疗指南，但更理性的分析则倾向于认为BCLC B期的患者存在相对异质性，其中外科医生挑选的患者更适合进行外科手术而已。

    手术技术的改进也可以帮助扩大手术适应症，其中最受关注的就是联合肝脏分割和门静脉结扎的分期肝切除术（ALPPS），该术式也是近年来肝脏外科技术上少有的重要进步。国际ALPPS注册机构报道了初期202例患者实施ALPPS的情况，该手术的安全性和近期疗效得到了初步认可，但其中70%是不合并肝硬化的结直肠癌肝转移病例。将ALPPS术式应用于合并乙肝肝硬化的中国原发性肝癌患者方面，还需国内同行的共同努力和协作。

    目前被广泛认可的肝癌术后抗复发治疗手段依然缺乏。布吕克斯（Bruix）等的STORM研究显示，索拉非尼并不能降低肝癌术后复发率，亦不延长患者的术后生存率。而来自我国国内的临床试验却发出了“***”.这两项中国随机对照研究均表明，口服抗乙肝病毒药物（包括恩替卡韦、拉米夫定和阿德福韦酯）可减少肝癌术后复发，延长患者术后生存。另有中国研究显示，拉米夫定可延长接受TACE治疗的肝癌患者的生存期。

    目前，恩替卡韦是慢性乙肝治疗的一线选择。对于合并病毒**活动的肝癌患者，术后使用恩替卡韦治疗可谓是“一箭双雕”.我国研究者还发现，在射频治疗术后使用利卡汀可有效延缓肿瘤复发。但是对于肝癌肝切除手术切缘不足1cm的患者而言，术后辅助放疗虽可以降低肿瘤复发率，但并不改善其总体生存。