美国神经精神药理学会年会上公布的一项纵向队列研究表明，成人时期的抑郁合并心血管疾病风险的性别差异可能缘于胎儿时期大脑应激反应环路发育受到干扰，具体而言，如果孕妇发生先兆子痫或其他影响胎儿发育的疾病，并由此导致免疫系统活化，则其女儿在成人期间同时发生重性抑郁障碍和心血管疾病的风险显著增高。

    在这项为期40年的研究中，哈佛医学院的精神病学与内科学教授Jill M. Goldstein博士及其同事随访了胎儿期间暴露于或未暴露于母体免疫系统活化的受试者，直至其40岁（下称暴露组和非暴露组）。研究者让暴露组30例和非暴露组30例受试者观看负性/高唤醒图片和中性/低唤醒图片，评估其应激反应。

    通过功能性MRI扫描发现，暴露与40岁时应激产生的低水平高频R-R间期变异性（HF-RRV）呈显著相关。在重性抑郁障碍者中观察到的相关性强度是无重性抑郁障碍者的3倍。暴露组女性同时发生重性抑郁障碍和HF-RRV的风险显著高于男性（相对风险=1.38）。与非暴露组女性相比，暴露组女性的这一合并症与其母亲血清中的肿瘤坏死因子α水平显著相关。

    此外，暴露组女性应激后，海马、下丘脑前部和前扣带皮质的血氧水平依赖性（BOLD）信号变化明显更大，并且眶额皮质活动减退。暴露组男性仅观察到眶额皮质活动减退明显加剧。暴露组重性抑郁障碍女性的下丘脑前部的活动减退最明显，并且前扣带皮质、眶额皮质和海马的活动减退也最明显。这表明，暴露组重性抑郁障碍女性的唤醒度高且缺乏皮质和海马控制。此外，研究者还观察到大脑的重要应激反应区域与副交感神经心脏调节的丧失呈显著相关。海马和前扣带皮质的BOLD变化越小，TNFα/白细胞介素10和白细胞介素6水平越高，两者呈显著相关，并且这与应激所致的以下激素的紊乱同时发生：脱氢表雄酮（DHEAS）、睾酮、雌二醇（E2；该激素水平降低）、孕酮和皮质醇（该激素水平增加）。

    该研究证实了以下假设，即胎儿发育期间应激反应环路的紊乱可导致成人时期易同时发生抑郁和心血管疾病，并且这种易感性具有性别特异性。不过，尚不清楚为什么女性的风险高于男性。鉴于到2020时，抑郁合并心血管疾病将成为全球的首要残疾原因，因此该研究结果具有特别重要的意义。进一步了解早期信号和通路将有助于制订早期干预措施，从而减少残疾甚至预防疾病。

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