2013年12月20日出版的《科学》杂志挑选出本年度十大突破性科学成就，包括癌症免疫疗法、CRISPR基因编辑技术、结构生物学指导疫苗设计等，其中8项与生物学相关。本文就其中的5个生物学方面的突破进行简要分析。

    癌症研究新策略——激活自体免疫系统抵抗癌症

    目前差不多3个人中就有1个人受癌症的影响。四十几年来，治疗癌症主要依靠手术、放疗和化疗，即切除、烫坏和毒化癌组织。因这些处理方式往往也会影响健康细胞，多数病患经常需承受严重的副作用。有统计表明，全球肿瘤发病率和死亡率总体仍呈上升趋势，提示目前的研究思路和治疗方法存在问题，亟需新的治疗策略。癌症的免疫疗法为人类带来了希望。

    所谓免疫疗法，即激发抵抗病毒和微生物的自身免疫系统来保护机体抵抗扩散的癌症，关键在于如何提高机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤力，研究人员就此展开研究。目前已经有，如用于激活自身免疫系统的免疫激活剂、干扰素、白介素等；用于增强针对肿瘤特异免疫作用的肿瘤疫苗；用于清除肿瘤免疫抑制环境的抗体药物如CTLA-4抗体、PD-1抗体等；通过体外活化、扩增具有肿瘤杀伤能力的免疫细胞后回输给患者的过继细胞免疫治疗等。一些早期激活自身免疫系统的免疫激活剂产品，如干扰素、白介素等，和过继细胞免疫治疗等产品均已成熟，如CIK细胞。2011年已经批准癌症抗体免疫治疗药物ipilimumab上市，然而大多数免疫疗法目前正在开展临床试验，而且利用免疫系统来攻击肿瘤的策略只对某些癌症及若干病人有效，不过鉴于2013年酝酿了数十年的新癌症治疗策略终于确定了其潜力，因而被《科学》杂志选为今年十大突破之首。

    睡眠机制的揭示为治疗脑部疾病提供新思路

    机体通过复杂的淋巴系统清理组织中可能存在潜在毒性的代谢废物，例如可溶性蛋白的积累，过多的组织液等。而机体中最敏感的组织，中枢神经系统缺乏淋巴系统，而大脑一定在活动过程中产生废物，对于什么系统在有效工作来清除这些废物的研究已经进行了几个世纪。过去的研究一直致力于揭示脑部清理薄壁组织，并认为在组织液和脑脊液之间发生溶质和流体的交换，而这一交换过程由扩散力驱动。实际上研究人员也一直困惑，因为如此远距离的扩散对于高度调控的间质环境是较难完成的。直至今年，美国罗切斯特大学医学中心（URMC）10月17日在《科学》杂志发表的文章才真正揭示了睡眠的机制：清理大脑。

    脑部类淋巴系统相当于一个管道系统依附大脑血管，通过大脑的组织泵送脑脊液，冲洗废物（包括阿尔茨海默氏症和其他神经系统疾病的毒素）进入循环系统，最终顺着血液总循环系统到肝脏。这一机制的揭示为一系列神经系统方面的疾病提供了治疗新思路，特别是那些因为错误折叠蛋白的过多累积而导致的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈症、慢性创伤脑部病变、肌萎缩侧索硬化症等。以后研发此类疾病的思路可以调整到大脑的清洁系统中，或正是因为大脑这一清洁系统的破坏才导致毒性蛋白的累积。

    C**ER基因编辑技术因成本低、高效等优势将成为基因编辑的常用工具

    在C**ER基因编辑技术之前，常用的两种基因编辑技术（或策略）为锌指核酸酶（zinc-finger nucleases,简称**N）和转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）。**N操作过程繁琐，成本高，相关公司提供定制和现货的CompoZrR**N,售价在4 000——7 000美元。不过基于前者提供的基因组编辑技术的理论基础，研究人员开发出TALEN基因编辑技术。TALEN实现**N的大部分功能，但更便宜，且又快又好。完整的试剂盒售价在几百美元。不过TALEN分子比**N大得多，因此很难高效导入。而CRISPR相比**N和TALEN的好处，在于该技术简单、价格低廉、易于编程且非常高效。例如，有研究人员一直尝试在小鼠中利用TALEN来进行基因组改造。她用7种酶来靶定7个位点，尝试数月，无一成功。之后使用Cas9,在三四个星期的时间内，7个都成功了。另外，这一技术的开发也将改变以前的复杂基因修饰只能在小鼠上进行的限制，利用该技术使研究人员能够在几乎任何物种中实现精确的修饰。不过目前已经发现CRISPR技术存在较高的脱靶效应的弊端，甚至脱靶效率高达84%.而目前对该技术产生脱靶率高的现象的原因还不清楚。如今后如进一步确定相关成因，必将推动该技术的进一步普及。

    CLARITY技术使研究人员在显微镜下观察小鼠完整大脑成为可能

    构建人类大脑的结构是相当困难的，因为涉及到数以亿计的相互联系的细胞，追踪这些联系工作量相当大，以现在技术仅分析一平方毫米的组织都需要花费数年时间。然而，斯坦福大学的神经科学人员研发的脑透明成像3D CLARITY（技术可使大脑维持原结构的前提下变成透明状。正是这一技术的发现，使研究人员在显微镜下观察完整小鼠大脑的3D结构成为可能。另外，传统方法常用解剖法（如大脑切片）来观察大脑中的神经回路，这一方法的局限在于会破坏神经回路的完整性，而CLARITY的发现使研究人员在大脑完整结构的前提下仍可以清楚观察其中的神经回路。实际上该技术不仅可以应用在大脑上，机体的任何组织都可以应用这一技术来获得透明完整结构，以根据需要进行观察研究。

    结构生物学指导设计的针对呼吸道合胞病毒疫苗在动物试验中表现出效果

    呼吸道合胞病毒是一种可导致肺炎的传染性病毒，是5岁以下儿童住院的最主要原因之一。全球范围内，继疟疾之后，该病毒是一岁以下婴幼儿的第二大***。虽然对这种病毒的研究已有40多年，但始终未能开发出有效疫苗。美国**卫生研究院国家过敏症和传染病研究所疫苗研究中心致力于该疫苗的研究十余年。传统制作疫苗的思路是机体暴露在灭活或毒性弱化的病毒环境中，机体进而会产生抗体。然而此次疫苗研究中，美国研究人员采用该法制造抗体遇到了瓶颈。不过厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心研究人员采用了不同的思路使这一疫苗研究跳出困境。研究人员从那些对这些病毒能产生抗性的机体中获得了一种特别的抗体，并分析与该抗体绑定的呼吸道合胞病毒蛋白结构。研究人员对该蛋白结构略作改动，使其与机体产生的抗体更易于结合。这一改动使得机体制造出更多的抗体来抵抗病毒入侵。研究人员通过这一结构生物学设计的疫苗已在小鼠及恒河猴试验中获得预期效果。

    本文作者：中国科学院上海生命科学信息中心（生命科学研究快报网）江洪波、于建荣