一项新的研究显示，复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者服用雌三醇+醋酸格拉默与单用后者相比，其1年复发率显著降低，但2年后两组区别减小。在这项2期临床试验中，联合治疗的安全性和耐受性良好。雌三醇是一种性激素，可从妊妇尿中检出。雌激素的作用比雌酮弱。在胎儿的肾上腺里生成的脱氢表雄酮，在肝脏里经16α羟基化后，在胎盘里芳构化而成为雌三醇。随着妊娠的进行，在尿中的排出量逐渐增加，至分娩后锐减。作为缓和的性激素试剂，经口服可治疗更年期障碍等。

    Voskuhl教授指出，目前神经科医生尚不能凭这项研究建议女性多发性硬化患者开始服用雌三醇，我们需要等到有效性验证试验完成后再做决定，而且要权衡女性多发性硬化患者服药的风险/获益比。

    研究概述

    有研究显示，女性在妊娠期间性激素水平升高，此时MS患者的复发率降低。雌三醇是一种天然雌激素，在妊娠期间其血清水平升高至少一半。

    这是一项双盲试验，纳入164例女性RRMS患者，年龄在18-50岁之间，来自美国16个中心，均不在妊娠或哺乳期。受试者的扩展残疾状态量表（EDSS）得分为0-4.5分。

    复发标准为：（1）新的神经系统症状或先前的症状恶化；（2）症状持续至少48小时；（3）在之前的30天病情稳定或改善；（4）客观变化由一位神经科医师确认。

    患者被随机分配到醋酸格拉默+雌三醇（8mg/日）组（联合用药组）或醋酸格拉默+安慰剂组（对照组）。联合用药组的患者还使用了黄体酮，对照组仍给予安慰剂。所有患者在随机后2月内给予醋酸格拉默注射。

    联合用药组（n=83）中有70例完成了1年研究，60例完成2年研究。对照组（n=81）中分别为63例和56例。

    12个月时，联合用药组确认的复发率显著低于对照组，p值为0.0326,调整基线特征后p值为0.0306;与对照组相比，确认和未确认的复发率降低45%（P=0.0216,调整基线特征后P=0.0234）；24个月时，复发率降低32%（P=0.1549,调整基线特征后P=0.1527）总体来说，雌三醇的安全性、耐受性良好。对照组有6例因病情复发住院，联合用药组有2例。两组发生月经不规律的分别为26例和4例。经超声检查发现的子宫肌瘤两组无差异；经**X线检查的乳腺癌在两组也没有差异。Voskuhl指出，雌三醇较其他雌激素更安全。在欧洲和亚洲雌三醇用来治疗更年期症状的剂量为2mg,低于本研究中的8mg.

    雌三醇的双重保护效应

    Voskuhl博士指出，雌三醇对大脑可能有双重保护路径。MS模型中使用广泛雌激素主要是基于它的抗炎和神经保护作用。

    抗炎主要发生在外围免疫系统，使大脑遭受更少的免疫攻击。我们和其他研究者都在MS老鼠模型和女性MS临床试验中观察到过这种免疫调节，其免疫反应变化与孕期的免疫变化一致。

    雌三醇的直接神经保护作用来自于药物进入大脑（甚至没有病变的组织，如灰质）与中枢神经系统内的细胞结合，以防止它们损伤。

    研究还显示，雌三醇可改善患者的认知测试成绩。12个月时，听觉连续加法测试（PASAT）改善5.5%-6%（3分），该测试用于评估信息处理和注意力。在24个月时认知功能仍有较大改善。对照组在24个月时对照组认知功能也有所改善。Voskuhl解释，超过一种机制可能参与了雌三醇的认知功能改善作用。例如，有些研究表明雌激素可以增加非MS患者的树突分支和突触的形成，卵巢切除的30+岁健康女性使用雌激素也可改善认知功能。Voskuhl说，在小鼠MS样疾病模型中我们也观察到使用雌三醇的模型有新突触形成，相关的电生理学指标改善，以及髓鞘再生现象。

    Walter Koroshetz博士（美国国家神经疾病和卒中研究所副主任）认为，本研究的结果令人鼓舞，应该考虑下一步的更大规模的研究。目前，我们不推荐雌激素作为女性MS患者的标准治疗。患者在改变治疗计划之前应与自己的医生讨论。