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溃疡性结肠炎的顺序性治疗途径

2013-01-05 09:54 阅读:2999 来源:中华消化杂志 责任编辑:秩名
[导读] 按轻、中、重度活动性直肠炎、远端或广泛性结肠炎及急性重症UC分步进行序贯治疗,在治疗过程中进行阶段性疗效评估,及时调整治疗措施。

  按轻、中、重度活动性直肠炎、远端或广泛性结肠炎及急性重症UC分步进行序贯治疗,在治疗过程中进行阶段性疗效评估,及时调整治疗措施。

  一、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylica cid,5-ASA)途径

  5-ASA制剂可分4型。第1型为pH依赖性释放型或树脂包裹型。第2型为时间控制释放型。第3型为多基质输送系统型。上述3型均不含磺胺成分。第4型为载体分子输送型,经载体分子输送和结直肠细菌酶裂解后释放5-ASA。5-ASA治疗UC的主要作用是维持缓解,但维持时间不一。在不增加不良反应的前提下,以接近诱导缓解的剂量进行维持缓解的效果可能优于使用较小剂量。

  采用各种5-ASA药物进行维持治疗或可大幅降低结直肠癌发病风险。口服与局部给药联合治疗可提高结肠内药物浓度,提高疗效,对广泛性结肠炎也更有效。每日1次与多次给药的疗效相当,甚至更优。局部应用5-ASA制剂诱导轻至中度远端UC缓解的疗效优于糖皮质激素制剂。

  1.柳氮横胺吡啶 (salicylazosulfapyridine, SASP)途径

  药物组合:诱导缓解和维持缓解均口服SASP片剂。

  适应症:轻至中度结肠炎(包括左侧结肠炎和广泛性结肠炎)的诱导缓解和维持缓解。

  疗效评估与方案调整:口服4~8周后若无效,应按中度以上UC治疗。

  优点和缺点:以常用剂量口服时疗效较一致,价格较低廉,但其不良反应发生率为5%~30%,临床应用受限。

  2.其他载体分子输送型药物途径

  药物组合:诱导缓解和维持缓解均用奧沙拉嗪或巴柳氮口服制剂。

  适应症:诱导和维持轻至中度UC缓解,较适用于远端结肠病变。

  疗效评估与方案调整:服用4~8周后若无效,应按中度以上UC治疗。

  优点和缺点:无磺胺成分,约80%的SASP不耐受者可耐受奧沙拉嗪,起效较快,但价格较贵。巴柳氮用于左半结肠炎及夜间腹泻明显者更具优势。

  3.美沙拉嗪途径

  药物组合:诱导缓解和维持缓解均使用美沙拉嗪。

  适应症:轻或中度结肠炎,包括左侧结肠炎和广泛性结肠炎。

  疗效评估与方案调整:服用4~8周后若无效,应按中度以上UC治疗。

  优点和缺点:疗效与SASP相仿,但耐受性优于SASP。剂量>3g/d即可使UC患者获明显的临床改善。4.8g/d剂量与2.4g/d剂量的有效率相似,前者起效更快。

  二、以糖皮质激素为主的途径

  1.传统糖皮质激素联合途径

  药物组合:先以泼尼松或其他糖皮质激素制剂诱导缓解后,继以硫嘌呤类药物[硫唑嘌呤(azathioprinc,AZA)或6-琉基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)]进行较长时间的维持缓解治疗。

  适应症:中度或中度以上UC患者。约34%的中度UC患者需使用糖皮质激素才能控制症状。

  疗效评估与方案调整:若经2~4周糖皮质激素口服治疗仍无效,应确定为糖皮质激素抵抗患者,临床多换予静脉途径糖皮质激素治疗或继续进行第3或第4次口服糖皮质激素治疗,但无证据显示可获明确的改善作用。需长期反复应用糖皮质激素且用药间隔时间较短者,推荐其合用免疫抑制剂(如AZA1.5~2.5mg??kg-1??d-1)等。1~2周后再行评估,若无效,应换其他途径治疗。

  优点和缺点:糖皮质激素的诱导缓解率高于SASP,但存在全身性不良反应,不宜长期应用。

  2.布地奈德联合途径

  布地奈德又名盐酸丁地松,其回肠控释剂全身不良反应较轻微,总体疗效与传统糖皮质激素相当或稍逊。布地奈德栓剂或泡沫剂多用于直肠炎的治疗,灌肠剂对治疗远端结肠炎有效,常用剂量为2mg/d。

  三、免疫抑制剂途径

  1.环孢素(cyclosporine,Cys)A联合AZA途径

  药物组合:先静脉途径予CysA进行诱导缓解治疗,继以口服CysA微乳剂及硫嘌呤类药物进行维持缓解治疗。也可直接口服CysA,起效1个月后渐减量,疗效相当于静脉途径给药。

  适应症:主要用于糖皮质激素治疗无效或依赖的重症或难治性UC患者,可能使部分患者免于手术治疗。目前存在的主要问题是CysA的毒性反应及长期使用后无效率较高。

  常用剂量与方法:重症UC患者应用糖皮质激素后若无效,应考虑应用CysA治疗,目前倾向于使用较小剂量(2mg??kg-1??d-1)。静脉途径应用CysA7~10d后临床多可获明显缓解,换以口服微乳剂过渡,并使用AZA或6-MP维持治疗。CysA治疗中若病情加重,可考虑行外科手术治疗。应用CysA时,原来应用的糖皮质激素剂量不变。

  疗效:静脉途径应用CysA可使80%的糖皮质激素静脉途径给药无效的UC患者在1~2周内迅速缓解,从而推迟或避免手术,还可能降低糖皮质激素依赖者的复发率。

  优点和缺点:口服或静脉途径给药的CysA制剂均未获得治疗UC的许可证。CysA可能存在肾毒性,应用很少超过6个月。与联用糖皮质激素相比,静脉途径应用CysA时不联用糖皮质激素更为安全,可作为静脉应用糖皮质激素不耐受者的治疗选择。但单用CysA者12个月内行结肠切除术的比例较高。应用硫嘌呤类药物可降低结肠切除风险。

  应用注意事项:用药前应审慎诊断。老年UC患者及长期与糖皮质激素联用者易发生不良反应。血清胆固醇水平低下(<3.0mmol/L)者和血镁水平低下(<0.5mmol/L)者的癫痫发作率较高。上述情况均不考虑静脉途径应用CysA。口服给药是可考虑的替换疗法。小剂量应用或口服微乳剂型CysA、不联用糖皮质激素、维持血药浓度在100~200ng/ml、运用其他监测措施(用药0、1、2周、之后每月1次检查血压、血常规、肾功能)可预防毒性不良反应。

  2.其他免疫抑制剂途径

  常用的硫嘌呤类药物(如AZA和6-MP)已被广泛用于治疗IBD,但国内外皆无使用许可证,且因起效缓慢,多不作为活动性病变的单一疗法。一般观点并不支持将甲氨蝶呤用于活动性UC诱导缓解或维持缓解治疗。但有研究显示AZA或6-MP抵抗或不耐受的UC患者使用甲氨蝶呤后临床改善或缓解率可高达78%。

  四、以生物学制剂抗TNF-单克隆抗体为主的途径

  目前抗TNF-单克隆抗体主要有3种。嵌合物型,如英夫利西(infliximab,IFX),已被获准用于UC和瘘管性克罗恩病(Crohn disease,CD)治疗。人体化型,如赛妥珠(certolizumab pegol,CZP),现仅被获准用于治疗中重度CD。完全人体化型,如阿达木(adalimumab,ADA),抗原性最小,现仅被获准用于CD治疗。

  1.IFX联合途径

  药物联合与用法:先分别于第0、2、6周时静脉滴注IFX(5mg/kg)以诱导缓解,之后每8周重复静脉滴注1次IFX(5mg/kg)或联用硫嘌呤类药物如AZA进行较长时间的维持治疗。也有推荐诱导缓解和维持缓解均单用IFX。

  适应症:经其他传统药物治疗无效的中至重度UC或难治性活动性UC患者。队列系统综述显示,IFX用药3次后临床缓解或内镜缓解率均明显优于安慰剂。有研究指出,IFX用于难治性UC患者时,其诱导缓解率并不高于安慰剂。其他传统疗法无效的中至重度急性活动性UC患者拟进行长期免疫抑制疗法前,用IFX(5mg/kg)进行挽救性桥梁治疗,67%以上的患者可获缓解并避免行结肠切除术。有研究显示,单次应用IFX治疗急性重症UC,90d时可见结肠切除手术率明显降低。有研究显示,IFX治疗54周可使结肠切除风险降低但因费用效益比无优势,IFX未被批准用于亚急性UC门诊患者的治疗。IFX还可用于治疗有肠外表现的UC患者。

  疗效评估与途径调整:2次IFX治疗后仍无效、有效时间很短或经济上无法承受时,均应停止IFX治疗。若治疗过程中效用减弱,可试将输注剂量增至10mg/kg或将用药周期缩短为每4~6周1次。在谨慎考虑患者情况后,IFX和CysA可互为二线挽救疗法药物。若仍未能诱导缓解,则外科干预是下一个选择。英国健康与良好医疗组织(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)推荐CysA作为难治性急性重症UC的一线治疗药物,IFX用于CysA不耐受者。

  2.ADA途径

  有报道显示,ADA对IFX治疗不耐受或失败的轻至中度UC患者有一定的治疗作用。

  五、局部(直肠内)给药治疗途径

  轻至中度左半结肠炎和远端结肠炎宜首选局部治疗,起效快,不良反应小,适用于轻至中度(包括难治性)远端(或广泛性)结肠炎,也可用于重症UC的辅助治疗。常用药物组合有下列4种:美沙拉嗪灌肠剂或栓剂单一途径、美沙拉嗪灌肠剂或栓剂联合途径(灌肠剂或栓剂与口服美沙拉嗪制剂联用)、糖皮质激素灌肠剂单一途径、糖皮质激素灌肠剂联合途径(灌肠剂与口服糖皮质激素制剂联用)。

  栓剂或泡沫剂型适用于直肠,灌肠剂对脾曲以远的病变更有效。含1~4g5-ASA的灌肠剂每日夜间应用1次,宜排空粪便后进行,好转后可改为隔日1次,为谨慎起见,可能需连用数年。糖皮质激素灌肠可采用琥珀酸钠氢化可的松100mg、泼尼松龙20mg、地塞米松5mg或布地奈德2mg,加入100ml0.9%氯化钠溶液中,每日1~2次。肛门栓剂可能是一种可行的灌肠剂替代品,含SASP或5-ASA0.5g,每日1~2次,宜排空粪便后进行。活动性直肠或乙状结肠炎患者经局部治疗后,排便急迫和里急后重症状可迅速改善。局部应用5-ASA制剂诱导轻至中度远端UC缓解的疗效优于糖皮质激素制剂。与口服给药相比,糖皮质激素直肠给药的全身不良反应可能较少,但仍可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用,布地奈德灌肠剂则无该抑制作用,安全性较好。重复直肠给药并不增加5-ASA的血清浓度或尿中的排泄量。对于难治性远端结肠炎患者,可适当增加局部制剂的剂量、适当延长疗程、换用不同的制剂、联用5-ASA灌肠剂和糖皮质激素灌肠剂。对CysA灌肠剂多有争议且多为否定意见。


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