近年来，随着医学影像技术的进步，肾细胞癌诊断传统观念也在逐渐变化；与此同时，医疗设备及临床手术技术的飞跃发展，导致了保留肾单位的手术对传统的肾癌根治术的冲击。此外，分子靶向治疗日显重要，正在成为肾细胞癌新的治疗手段。为此，有必要谈一下肾细胞癌的临床诊疗新进展。

    一、肾细胞癌的流行病学及分子基础

    肾癌的病因尚不清楚，吸烟、肥胖、高血压、相关药物等可能是肾癌的危险因素。此外，慢性肾病长期透析治疗的患者也是肾癌高发人群。相关研究报道2%～4%的肾癌为遗传性的，遗传性肾癌也许是我们研究肾癌的捷径。通过对这些患者的研究我们发现了不同组织类型肾癌的相关基因，如肾透明细胞癌（VHL基因）；Ⅰ型乳头状肾癌（MET基因）；Ⅱ型乳头状肾癌（FH基因）；嫌色细胞癌（BHD基因）等。同时肾癌发病可能的重要分子信号通路也被发现，如VHL-HIF缺氧反应信号通路，酪氨酸激酶和西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号通路等。这为肾癌的诊治提供了许多靶点，一些分子靶向药物，如索拉菲尼、舒尼替尼等已成功应用于临床。随着肾癌易感基因研究的进展，某些基因检测也正在逐渐应用于临床。

    肾癌的发病率和死亡率在不同种族间也不同，亚洲人的肾癌发病率和死亡率明显低于其他人种，这与遗传易感性有关。在我国，肾癌发病率呈逐年上升趋势，男女比例大约是2∶1，由于健康体检的普及和诊断水平的提高等原因，临床上无症状肾癌所占比例增高，甚至超过肾癌总数的60%。肾癌缺乏早期临床症状，只有10%的患者会有经典的血尿、腰痛、腹部包块的症状，并且这部分患者往往在被发现时已是晚期。

    二、肾癌的诊断

    随着影像技术的发展，肾癌的诊断方法及观念已在悄然变化：超声的广泛应用，越来越多的无症状的偶发癌和不足3cm的小肾癌能被发现。超声作为肾癌诊断的首选辅助检查及CT平扫及增强扫描作为肾癌临床诊断和分期的最佳影像学检查已获公认。对于影像学检查难以诊断的肾脏小肿瘤，不再推荐术前穿刺活检，而可做定期影像检查或行保留肾单位手术。发射断层扫描（PET）或PET-CT可发现远处转移病灶或评定化疗、放疗的疗效，对于术前难以明确诊断的肾脏占位性病变，进行PET-CT检查可以为判断肿瘤良恶性提供较可靠依据。腹部超声、彩色多普勒超声、CT及MRI扫描检查可准确了解深静脉及下腔静脉瘤栓的状况；核素肾血流图可以评价患侧及对侧的肾脏功能；核素骨扫描可发现是否有骨转移。目前无创性诊断肾癌的分子标志物尚未被发现，近期研究发现小RNA（miRNA）调控多种肿瘤发生相关蛋白的表达，并与肿瘤发生率密切相关。由于实验芯片和数据分析方法的不同，有关肾癌miRNA的实验结果虽不尽相同，但有多个研究证明肾透明细胞癌中miR-141和miR-200c表达下调而miR-210表达上调等，说明肾癌分子标志物的发现将会对肾癌的诊断、治疗及预后评价产生深远的影响。

    病理诊断对肾癌的治疗和预后有重要的指导意义，2004年分类中保留了1997年分类中肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌（Ⅰ型和Ⅱ型）、肾嫌色细胞癌及未分类肾细胞癌4个分型，将集合管癌进一步分为Bellini集合管癌和肾髓质癌，此外增加了多房囊性肾细胞癌、XpⅡ。2易位性/TFE3基因融合相关性肾癌、神经母细胞瘤相关性肾细胞癌、黏液性管状和梭形细胞癌等共9个类型。此外，还有一类未分类癌，包括肾母细胞瘤、透明细胞肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等。新分类中更强调病理与临床的联系，更加注重不同病理类型与预后的相关性。随着肿瘤分子生物学研究的不断进展，从分子水平对肾癌进行诊断、分类和预后的判定是今后肾癌研究的重点发展方向之一。多种分子生物学技术，如PCR、原位杂交、基因芯片、双向电泳和质谱技术等将广泛应用于肾癌的分子病理诊断与分类。

    肾癌的发生具有较为特异的分子遗传学特点，利用分子生物学技术从DNA水平对肾癌进行诊断和鉴别诊断具有重要的临床意义，为临床生物免疫治疗、生物化学治疗以及抗肿瘤血管生成的分子靶向治疗等提供了分子依据。

    三、肾癌的手术治疗进展

    近年，肾癌的手术治疗取得了很大的进展。一方面，随着现代医学影像技术使早期肾癌的发现逐渐增多，引发了保留肾单位手术（包括开放性手术和腹腔镜手术）对传统的肾癌根治术的冲击。另一方面，医疗设备和技术的发展导致了肾癌微创手术（包括射频、微波、高能聚焦超声、冷冻消融术、组织内照射、乙醇注射疗法等）对传统肾癌切除手术的挑战，也显示出广阔的应用前景。加上近些年腹腔镜微创手术和达芬奇机器人手术技术的普及，使外科手术模式发生了巨大变化。传统开放根治性肾切除术不再是治愈肾癌的惟一术式。大量的临床实践已证明，早期肾癌患者选择保留肾单位手术后的5～10年无瘤生存率与选择根治性肾切除术者相同，且术后发生慢性肾脏功能损害的可能性减小。依据近十几年的临床研究结果，2011年美国**综合癌症网络（NCCN）制定的肾癌临床实践指南V.1.2011版首次明确推荐将保留肾单位手术作为治疗T1a和T1b期肾癌患者的首选治疗方案；不宜行肾部分切除或肿瘤位于肾中央部位的ⅠA期肾癌患者则首选根治性肾切除术，不适合于手术的ⅠA期肾癌患者可选择积极监测随访或能量消融治疗；临床分期为ⅠB期的肾癌患者首选保留肾单位手术或根治性肾切除术；保留肾单位手术和根治性肾切除术均可采用开放手术、腹腔镜手术或达芬奇机器人腹腔镜手术。因此而改变了NCCN指南一直沿用的对临床分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期肾癌患者首选外科手术切除的治疗方案。

    随着微创技术的发展、探头设计和运送系统的改进，近年涌现出多种肾癌微创手术，包括射频、微波、高能聚焦超声、冷冻消融术、组织内照射、乙醇注射疗法等。其优点是可以保留较多正常肾单位，并发症少，恢复快，住院时间短。缺点是肿瘤未被完整切除，有复发的可能，术后需用CT观察瘤灶的造影变化，判断疗效。目前对其临床疗效仍有争议。

    四、肾细胞癌的分子靶向治疗进展

    自2005年12月第一个治疗晚期肾癌的靶向药物索拉非尼上市以来，美国食品与药物监督管理局（FDA）已先后批准了索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司、厄洛替尼等靶向治疗药物作为一线或二线用药治疗晚期肾癌，且仍不断有新的靶向治疗药物进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。Tivozanib与阿西替尼（axitinib）均为血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，可选择性作用于VEGFR1、2、3，属第二代血管靶向药物，相关细胞系及动物实验显示这些药物对VEGFR的选择性越高，生物学效应越强，而VEGFR以外的作用相对较弱，因此均被作为肾癌新型靶向治疗药物进行研究，以期在增加抗肿瘤效应的同时，减少不良反应的发生。另外，正在研究的新药还包括肝细胞生长因子（HGF）/Met信号通道抑制剂、疫苗、抗血管生成抑制剂和单克隆抗体。目前临床研究的焦点还包括抗血管生成的耐药机制、已获批药物和其他靶向药物间的联合应用、最佳的用药顺序和疗程等，相关的临床试验正在进行之中。此外，有关肾癌新辅助及辅助靶向治疗的临床价值尚在研究中。

    目前已发表的肾癌新辅助靶向治疗的试验从样本量和试验设计上还存在一定的缺陷，从循证医学角度来说，研究结果证据水平较低。分析认为，新辅助靶向治疗的目的是缩小肿瘤体积，降低临床分期，提高手术切除率，降低手术风险与并发症，并在此基础上提高患者生存率。新辅助靶向治疗的指征应为：（1）必须行保留肾单位手术而需要缩小肿瘤体积；（2）缩短下腔静脉瘤栓的长度，以利于完整切除肿瘤；（3）肿瘤体积巨大，侵犯邻近脏器难以切除。

    五、肾细胞癌的其他治疗

    抗人肿瘤相关抗原的单抗在肿瘤的诊断和鉴别诊断上已确定其地位，但在肿瘤的治疗上刚刚处于起步阶段。长期以来，发展抗肿瘤的单抗在临床上一直未获认可。1997年底，FDA相继批准了单抗Rituxan和Herceptin用于抗肿瘤的临床治疗。Rituxan对复发性和化疗抗拒性非霍奇金淋巴瘤的有效率达48%；Herceptin则使近1/3的乳腺癌妇女增加了化疗的敏感性和有效率，延长了生存期。肾癌的特异性抗原G250已被确定并进行克隆。抗G250的单克隆抗体（mAbG250）能与所有的肾透明细胞癌及大多数的非透明细胞癌结合，但与正常肾细胞则不发生反应。用131I标记的mAbG250可使肾癌成像，比传统的成像技术更为敏感。手术证实CT及MRI未发现的转移癌亦能被131ImAbG250显像，所发现最小的肿瘤仅8mm。由于肿瘤摄取mAbG250量很高，故可考虑对肾癌以碘标记的单克隆抗体进行放射治疗。

    肿瘤的基因治疗可分为体外和体内基因治疗。前者是在离体情况下将基因传导到靶细胞中，然后放回动物或人体中；后者是在体内直接将基因传导到靶细胞中。这一过程需要治疗性的核苷酸或基因以及运载系统。到目前为止，肿瘤的基因治疗仍处在早期发展阶段，其主要问题在于缺乏能将基因有效传导给癌细胞的基因载体。1997年Harrington试制成功了约为正常人染色体1/5大小的人工染色体（HAC），将HAC传导给鼠细胞，半年后仍保持功能稳定，细胞继续进行有丝分裂。因此，希望将来采用人类人工染色体的传导替代现有的基因治疗或传导第3号染色体治疗肾癌。总之，基因治疗尚需做大量的基础工作，才能逐步应用于临床。

    六、结论

    目前，手术治疗是唯一可能治愈肾癌的方法，干扰素和白细胞介素2是目前主要的辅助治疗手段。对于转移性肾癌，靶向治疗药物索拉菲尼和舒尼替尼正成为标准的辅助治疗，可以提高无疾病进展和整体生存率。肾癌抗肿瘤血管生成的分子靶向治疗是转化医学研究的成功案例，但是，这仅仅是一个开始，对肾癌的病因及疾病进展等方面仍有很多需要探讨的问题，这就需要更多的基础和临床研究的合作。遗传性肾癌使我们对肾癌基因方面有了初步的认识，并取得了一些成果，随着基因组学等基础研究的进展，对肾癌发病的生物学基础及疾病进展方面将有更加深入的认识，肾癌分子标记物的发现将对肾癌早期诊断及预后评价产生深远影响，要达到肿瘤基因治疗的目的尚需长时间的努力。