近期Nature Reviews上发表了一篇文章，对局部晚期乳腺癌管理的现状和未来趋势做了深入分析。整理了其中局部晚期乳腺癌患者管理的靶向治疗部分。在这篇文章中重点介绍了曲妥株单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗的使用。在下篇文章将介绍贝伐单抗及其与其他药物的联用，希望对肿瘤科医生有所帮助。

    曲妥珠单抗

    曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，该药物靶向作用于HER2受体，通过干扰HER2受体二聚体化，继而影响其信号传导功能。所有曲妥珠单抗加化疗用于HER2阳性乳腺癌患者的试验，结果均显示其能使患者的病理完全缓解率（pCR）从18%显著增加到65%;此外，曲妥珠单抗联合细胞毒药物化疗是目前HER2阳性局部晚期乳腺癌（L**）患者的标准治疗方案。在III期关于新辅助治疗的NOAH和GeparQuattro临床试验中，接受曲妥珠单抗联合化疗组患者的病理完全缓解率（pCR）分别为38%和31.7%,而单纯化疗组患者的病理学完全缓解率（pCR）分别为16%和15.7%.此外，在NOAH试验中，加入曲妥珠单抗还可提高无事件生存，虽然这一结果也可以归因于给予试验组患者的曲妥株单抗治疗。值得注意的是，NOAH试验只纳入局部晚期乳腺癌（L**）和浸润性乳腺癌（IBC）患者，而在GeparQuattro试验中纳入114例浸润性乳腺癌（IBC）和125例 T4a c期乳腺癌患者；在这两个队列研究中，加入曲妥珠单抗可以分别使14和8例患者达到病理完全缓解。

    拉帕替尼

    拉帕替尼是一种阻断HER2信号通路的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2阳性乳腺癌。一系列的试验（如GerarQuinto, NeoALTTO, NSABP B41和 TRIO-US B07）结果显示，相比于常规化疗和曲妥珠单抗治疗，拉帕替尼加化疗具有较低的病理完全缓解率（pCR）且具有较高的血液学和胃肠道毒性。在ALTTO辅助治疗试验中，单用拉帕替尼组结果显示近乎无效，且腹泻、肝胆事件和皮疹或红斑毒副作用明显增加，导致只有60–78%的使用含拉帕替尼组的患者用药达到试验方案规定的至少85%的标准剂量。

    两种HER2阻滞剂联合使用

    一些研究已经评估了曲妥珠单抗与另一种抗HER2药物联合用于乳腺癌，如拉帕替尼和帕妥珠单抗。

    曲妥珠单抗联合拉帕替尼

    几个随机试验（neoaltto cher-lob,NSABP-B,CALGB 4060185）对曲妥珠单抗和拉帕替尼（两种HER2受体阻滞剂）联合化疗用于术前新辅助化疗的疗效进行了评估。结果发现，与使用曲妥珠单抗加化疗相比，患者的病理学完全缓解率（pCR）从25%——52.5%提高到46.7%——60.4%,虽然在所有试验中的这些差异无统计学意义。

    在单臂II期 TBCRC 006临床研究（纳入II–III 期的乳腺癌患者，中位肿瘤大小为6cm），术前予12周曲妥珠单抗加拉帕替尼，不予常规化疗，研究发现患者的病理学完全缓解率（pCR）为27%.这一结果表明，HER2阳性乳腺癌患者在给予两种HER2受体阻滞剂联合使用时可能不需要常规化疗。

    虽然较高的病理学完全缓解率（pCR）被认为是无进展生存（DFS）和总体生存期（OS）改善的早期替代标准，但大多数这些试验的生存数据尚未报道。NeoALTTO试验研究报道，较高的病理学完全缓解率（pCR）可改善患者的无事件生存（EFS）和总生存率，特别是对那些激素受体（HR）阴性的肿瘤；此外，两种HER2受体阻滞剂联合用于激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者可稍改善患者无事件生存（EFS），但无统计学上的显著差异。出人意料的是，ALTTO III期临床试验（即NeoALTTO试验的“姐妹”试验）结果显示，单独使用拉帕替尼辅助治疗1年，与曲妥珠组单独使用1年、两药序贯使用1年、及两药联合使用1年，在浸润性无进展生存（DFS）率方面相比无显著差异。一般认为病理学完全缓解率（pCR）是生存的一个潜在的替代标记物，已被采纳为新辅助化疗临床试验主要终点；然而，目前我们仍呼吁谨慎看待病理学完全缓解率（pCR）的应用，因为其可能对加快药物研发产生巨大影响。

    曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗

    两种HER2受体阻滞剂联合使用的另一种方法是曲妥珠单抗与其他HER2单克隆抗体如帕妥珠单抗联合。II期NeoSphere试验纳入早期、局部进展和炎性HER2阳性乳腺癌患者。患者被随机分配进入曲妥珠单抗加多西他赛治疗组，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多西他赛组，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗组，或帕妥珠单抗联合多西他赛组。在化疗中加入两种HER2受体阻滞剂后，患者的病理学完全缓解率（pCR）显著提高（四组的pCR分别为29%、46%、17%和24%）。根据以上这些数据，还有加速审批前早期疗效观察的结果，帕妥珠单抗获得了FDA的加速批准，FDA批准其与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗。

    TRYPHAENA研究帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加入标准新辅助化疗方案±蒽环类药物的治疗效果，研究发现既往接受过帕妥珠单抗，曲妥珠单抗，多西紫杉醇和卡铂化疗的患者有最高的病理学完全缓解率（66.2%）。须要注意的是，上述的两个研究包括少量的局部晚期乳腺癌（L**）和浸润性乳腺癌（IBC）的患者，然而，这些细分的亚组人群的病理学完全缓解率（pCR）结果并没有报告。

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