糖尿病皮肤损伤由自发性或外源性创面引起，其中糖尿病足的皮肤损伤发生率较高，其难愈性以及带来的截趾（肢）风险，至今仍是临床面临的重大难题，需从糖尿病创面的发病机制来探寻较为有效的治疗方法。在病程较长的糖尿病皮肤创面中存在高糖和晚期糖基化终末产物（AGE）的蓄积，可引起皮肤微环境的改变即“微环境污染”，进而引起细胞、基质、组织等改变，包括诸多细胞因子失衡引发的一系列皮肤“隐性损害”等。另外传统观点认为，糖尿病创面形成和难 愈是由血管、神经因素造成，然而此观点不能完全解释创面进展中的各种现象，针对它们的治疗策略也未能解决创面难愈问题。因此，需高度重视皮肤组织的“隐性 损害”问题并结合血管与神经的多方面细胞及分子生物学异常研究，寻找糖尿病创面难愈的机制。

　　高糖及AGE与“隐性损害”

　　糖尿病以高血糖为主要临床判定标准，例如糖尿病大鼠皮肤中存在长期的高糖蓄积，且与血糖水平密切相关。在高糖环境下。糖的醛基与蛋白质的氨基或 脂质、核酸等大分子物质自发产生非酶糖基化反应（又称Maillard反应），最终形成不可逆转化的AGE-1，且其随着病程进展不断蓄积。越来越多的证 据表明，AGE对糖尿病并发症的发生、发展以及机体老化均起着重要作用，可通过直接作用和受体途径引起组织、细胞功能的紊乱”。

　　体外实验显示，分别采用高糖、AGE-人血清白蛋白干预，可使KC、内皮细胞和Fb活力下降，凋亡细胞比例增加，细胞贴壁能力减弱，并呈时效和量效关系；其中AGE的损害作用大于高糖，内皮细胞的耐受性低于Fb。在糖尿病大鼠实验中随着病程进展，皮肤组织中的糖含量和AGE含量不断增加，同时可 见表皮层及真皮层厚度变薄，表皮细胞增殖受抑，I、Ⅲ型胶原比例失调。基质金属蛋白酶2（MMP-2）水平以及MMP-2／MMP-2组织抑制剂 （TIMP-2）比值明显高于正常大鼠，炎性细胞局灶浸润等。由此可见，高糖环境、AGE的蓄积与糖尿病皮肤组织的“隐性损害”密不可分。

　　糖尿病皮肤组织损害

　　皮肤组织学改变与正常大鼠比较，糖尿病大鼠表皮层厚度明显变薄，层次欠清晰，部分细胞缺乏复层排列，棘细胞数量减少。随着病程延长，糖尿病大鼠 表皮细胞层数减少至1-2层，棘细胞层、颗粒层明显缺失，细胞形态不一致，皮肤厚薄不均。糖尿病大鼠真皮层胶原纤细，排列紊乱，Ⅲ型胶原分泌增加，I、Ⅲ 型胶原交织排列，部分胶原出现变性、断裂，胶原变性区域可见慢性炎性细胞局灶浸润。

　　糖尿病微血管改变

　　微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的典型变化，其大致程序为：微循环功能性改变一内皮损伤一基底膜增厚一血黏度增 高一红细胞聚集一血小板黏附和聚集一微血栓形成和（或）微血管闭塞。对于糖尿病微血管病变现存在多种学说，如多元醇通路学说、非酶糖基化学说、蛋白激酶c 系统学说、氧化应激学说及己糖胺通路学说等。该病变的发展受多种因素影响，发病机制尚未完全阐明。微血管在糖尿病创面未形成之前发生的病变，以及在创面愈 合过程中出现的血管形成困难和微循环障碍，均可能是糖尿病创面形成和难愈的重要原因。

　　糖尿病神经改变

　　糖尿病神经病变是糖尿病最常见、最复杂的慢性并发症之一，引起糖尿病患者病死率和致残率升高。在非外伤性截肢的原因中，50％--75％由神经 病变型糖尿病足造成。该病变的病理改变主要为神经远端变性、神经纤维丧失、阶段性脱髓鞘和髓鞘再生，发病机制尚不完全清楚，目前大量研究认为主要病因是长 期严重的高血糖导致的代谢障碍、微循环异常和自身免疫紊乱。有研究证实，高糖和AGE蓄积是导致糖尿病皮肤神经病变的重要原因，使糖尿病皮肤具有不同于正 常皮肤的创伤起点，可持续影响创面愈合进程并最终导致创面难愈。

　　糖尿病创面的难愈性可认为是在糖尿病皮肤、血管及神经等“隐性损害”基础上引发的一系列修复失调与损害共存的局面，以及两方面相互制衡、相互影 响的恶性循环。要解决糖尿病创面难愈问题，控制血糖无疑仍是预防和治疗的首要任务。糖尿病皮肤组织损伤和血管、神经病变之间是否存在先后顺序，或者相互制 约关系，目前有关研究还较为罕见，仍需我们继续探索。