尿路上皮癌是对化疗中度敏感的肿瘤，对其有效的化疗药物涵盖了化疗药的各个种类，包括铂类（顺铂、卡铂）、烷化剂（环磷酰胺、异环磷酰胺）、抗代谢药物（吉西他滨、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）、抗生素类（多柔比星、表柔比星）、紫杉类（紫杉醇和多西他赛）和长春碱类。

    20世纪80年代，顺铂单药成为转移性尿路上皮癌最早的标准方案。之后经过大量临床研究，以顺铂为基础的联合化疗方案逐渐成为一线标准方案。联 合化疗方案的客观有效率为50％～70％，肿瘤完全缓解率为10%～20％，5年生存率为15%。鉴于联合化疗疗效良好，部分患者重获手术机会或者得以长 期生存，因此，临床上又开展了新辅助化疗和辅助化疗的研究，并得到了一些有意义的结果。

    目前，尿路上皮癌内科治疗也和其他实体肿瘤一样，朝着个体化治疗的方向迈进。当然，在这些前进和努力的过程中不免遇见很多问题。现将尿路上皮癌 内科治疗的现状、进展和存在的问题作一综述。由于80％以上的尿路上皮癌发生在膀胱，本文所提及的研究多数是以膀胱尿路上皮癌为主要对象。

    一、转移性尿路上皮癌的全身化疗

    1.一线化疗方案

    目前标准的一线化疗方案仍是以顺铂为基础的MVAC方案（甲氨蝶呤＋长春新碱＋多柔比星＋顺铂）和GC方案（吉西他滨＋顺铂）。

       2.以顺铂为基础的联合化疗方案

    迄今为止，MVAC方案仍是所有含顺铂方案中疗效最好的，但毒副反应也相当大，治疗相关性死亡率高达3%。

    大规模Ⅲ期研究结果显示，GC方案的疗效与MVAC相当，两组中位无进展生存（PFS）期分别为7.7个月和8.3个月，中位总生存（OS）期 分别为14.0个月和15.2个月，5年PFS率分别为9.8%和11.3%，5年OS率分别为13.0%和15.3%。尽管数值上GC方案略逊于 MVAC方案，但统计学上并没有差异。由于GC方案毒副反应较轻，使用安全方便，因此现在临床上应用更为广泛。

    3.紫杉类药物

    紫杉类药物联合顺铂治疗尿路上皮癌的有效率大约也在50%左右，但这仅是Ⅱ期研究结果。唯一一项Ⅲ期研究对比DC方案（多西他赛＋顺铂）和MVAC方案，得出了阴性结果。不论是有效率、PFS还是OS，DC方案均不如MVAC方案，且具有显著差异。

    2012年2月发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）的EORTC S30987研究，是近年尿路上皮癌领域最大型的临床研 究，对比了紫杉醇联合改良GC方案（PCG方案）与标准GC方案一线化疗疗效。PCG组有效率显著优于GC组（55.5%对 43.6%，P=0.0031）；OS也较GC组延长了3.1个月（15.8个月对12.7个月），但没有显著差异。因此，紫杉类药物目前还未被批准用于 尿路上皮癌的一线化疗。

    4.靶向治疗

    靶向治疗虽还未获准用于尿路上皮癌的治疗，却已彰显了不凡的疗效。小型Ⅱ期研究中贝伐珠单抗联合GC方案一线治疗尿路上皮癌，完全缓解率达21%，部分缓解率51%，稳定率16%，OS达20.4个月。目前正在进行相关的Ⅲ期研究，将来靶向治疗很有希望进入一线阵营。

    二、二线化疗方案

    尿路上皮癌一线化疗失败后，尚没有标准的二线方案。可以从上文提及的有效药物中选择其他未用于一线的药物进行二线化疗。

    就单药而言，吉西他滨用于二线治疗疗效最好，有效率在25%左右，PFS为3~4个月。因此，如果一线化疗没有使用过吉西他滨，二线治疗可以优先考虑。

    普通紫杉醇或多西他赛单药二线化疗的有效率不超过15%，PFS为2~3个月。不过近期一种新型紫杉醇类药物，白蛋白包裹纳米紫杉醇，显示出良 好的疗效。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项Ⅱ期研究结果显示，其单药二线治疗转移性尿路上皮癌，客观有效率达到33%，临床获益率达 58%，有望进一步深入研究。

    长春氟宁（vinflunine）是唯一进行过尿路上皮癌二线化疗Ⅲ期研究的药物，这是一种新型长春碱类药物，客观有效率9%，PFS为2.3个月。尽管未达到显著差异，但2009年9月已在欧洲获准用于尿路上皮癌二线化疗。

    三、肌层浸润性尿路上皮癌的化疗

    1.新辅助化疗

    新辅助化疗是指在手术或放疗等局部治疗之前进行的化疗。膀胱尿路上皮癌是最早进行新辅助化疗研究的实体肿瘤之一。

    前面提及，尿路上皮癌对化疗中度敏感，一些局部晚期无法手术的患者在接受全身性化疗后膀胱肿瘤缩小、甚至完全消退，重新获得了手术机会。因此， 自上世纪80年代开始，欧美就开展了大量的新辅助化疗研究，探讨新辅助化疗在降低肿瘤期别、增加手术切除机会、减少膀胱全切术、改善远期生存等方面的作 用。

    NORDIC-1、NORDIC-2、BA06 30894及SWOG 8710是其中最重要的4项研究，入组人数都在300例以上，均为肌层 浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC），局部治疗手段包括手术、放疗或二者均有。采用的全身化疗联合方案都是以顺铂为基础，分别为CA方案（顺铂＋多柔比 星）、CM方案（顺铂＋甲氨蝶呤）、CMV方案（顺铂＋甲氨蝶呤＋长春碱）以及MVAC方案。

    NORDIC-2和SWOG8710的研究结果显示，新辅助化疗组与单纯手术组比较，病理完全缓解率（PCR）显著增加，并且达到PCR的患者OS明显延长。

    NORDIC-1（CA方案）和NORDIC-2（CM方案）的结果并未显示OS因新辅助化疗而改善，SWOG 8710（MVAC方案）的结果提示，OS有改善的趋势，BA06 30894（CMV方案）中两组3年OS率没有差异，但10年OS率有显著差异。

    因此，对于MIBC，目前推荐先用含铂方案（CMV或者MVAC）进行新辅助化疗。鉴于GC方案在转移性尿路上皮癌中显示出与MVAC方案相似的疗效且安全性更好，也可考虑将其用于新辅助化疗。

    2.术后辅助化疗

    大约50%的MIBC患者会在根治术后出现复发转移，其中10%~30%为局部复发，大多数为远处转移。有关膀胱尿路上皮癌术后辅助化疗的研究 开始于从上世纪80年代。入组患者基本都是MIBC。对于是否能延长OS，各研究结果多有冲突和争议。得到较多共识的是，辅助化疗可以推迟复发。

    因此对于高危患者如T3~T4、脉管瘤栓或淋巴结阳性者建议进行3周期MVAC方案辅助化疗。基于相同的道理，GC方案也可考虑作为辅助化疗方案。

    四、现存问题

    1.新药研发

    治疗尿路上皮癌的新型细胞毒药物研究进展非常缓慢。仅2007年欧洲新批准了长春氟宁，而且是作为二线化疗用药。与其他癌种比较，尿路上皮癌的靶向治疗进展并不突出。由于基础研究未能发现与尿路上皮癌发生发展相关的特殊驱动基因，难以研制特异性更强的靶向药物。

    2.临床研究开展

    膀胱尿路上皮癌新发病例70%以上为浅表型，需要全身化疗的患者数目较少，因此临床研究入组困难。存在研究入组时间跨度太大、入组病例数过少等问题。

    3.临床研究设计

    以辅助化疗为例，一些研究中期分析得出治疗组中位无病生存期延长就提前停止入组，导致最终入组患者例数非常少，无法得出OS期的差异。还有一些研究中方案毒副反应过大，导致完成治疗的患者比例低，直接影响试验的进行。

    综上所述，尿路上皮癌的一线化疗标准方案仍是GC和MVAC，靶向药物（贝伐珠单抗、西妥昔单抗）和新型细胞毒药物（白蛋白包裹纳米紫杉醇）进入一线还需等待临床研究结果。基础研究和新药研发迟滞、临床研究设计失误及开展困难等问题，还有待进一步解决。