作者：北京大学第三医院内分泌科 王琛，高洪伟，洪天配

    人工胰腺的研发背景和历史沿革

    业已证实，强化血糖控制可延缓糖尿病患者微血管并发症的发生和进展。胰岛素强化治疗是1型糖尿病（T1DM）患者的标准治疗方案，也是部分2型糖尿病（T2DM）患者的治疗选择。随着生物工程技术的发展，目前已有多种新型胰岛素制剂问世。然而，对于许多需要胰岛素强化治疗的糖尿病患者而言，其糖化血红蛋白（HbA1c）水平仍难以达标，并且胰岛素强化治疗可使低血糖风险显著增高，从而增加患者脑死亡风险。因此，多次胰岛素注射的传统强化治疗方案存在明显的缺陷。

    随着电子科技的发展，人工胰腺（artificial pancreas）装置日趋走向成熟，有望成为强化血糖控制的新方案。人工胰腺是指采用电子机械的方法来替代胰腺内分泌的功能。鉴于胰岛是胰腺内分泌部分，因此这种人工脏器的正确命名应该是人工胰岛更为确切，但目前国际上仍普遍沿用“人工胰腺”这样的传统名称。根据胰岛的生理学，便可预知人工胰腺的概念，那就是人工替代胰腺内分泌功能从而把血糖控制在生理范围以内的装置。人工胰腺由3个基本部分组成：①连续血糖测定装置：血糖变化的传感器；②胰岛素需要量计算装置：根据血糖测定值计算出适当胰岛素输注量的计算机系统；③根据计算机指令进行输注的装置：胰岛素（或其他激素）的贮存器和输注泵。

    动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）已有多种产品获准在临床上使用，其通过检测组织间液的葡萄糖水平来代表血糖水平。虽然与真正血糖水平之间存在一定的差异，并且具有一定的检测迟滞，但是单独应用CGMS已被证实可改善血糖控制，并且减少低血糖风险。持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）又称为胰岛素泵，使用可携带的电子机械微泵系统模拟正常人的生理性胰岛素分泌模式进行胰岛素输注，从而达到使糖尿病患者血糖水平控制在接近正常水平的目的，该技术目前已在临床上广泛使用。

    人工胰腺的概念及相关研究始于1970年左右，但长期未能取得突破。CGMS与CSII组成的“双C组合”是人工胰腺的前提条件。双C组合就是“开环”（open loop）系统，CGMS与CSII之间缺少了一个环节，不能实现胰岛素输注速率的自动调节。控制算法（control algorithm）的诞生和完善使人工胰腺成为可能。具有控制算**能的装置可接收CGMS回报的血糖监测数据，据此计算并实时自动调节胰岛素的输注速率。CGMS、控制算法装置及CSII共同组成了“闭环”（closed loop）胰岛素输注系统，此即所谓的人工胰腺。

    人工胰腺的不同模式及其研究进展

    1、暂停胰岛素输注模式（suspended insulindelivery）

    最简单的闭环胰岛素输注模式是在检测到血糖低于某一阈值时暂停基础胰岛素输注一段时间，此即低血糖暂停模式（low-glucose suspend）或基于阈值的胰岛素泵中断模式（threshold-based insulin pump interruption）。这种模式是最容易实现对于低血糖状态进行纠正的操作模式，并且很少增加闭环系统的额外计算负担。该模式虽然不能防止低血糖发生，但可限制低血糖的持续时间和严重程度。严重低血糖大多数出现在夜间，患者通常无法及时苏醒以应对低血糖，持续时间较长的低血糖可导致癫痫发作。因此，该模式有助于预防严重低血糖事件及其所致的癫痫发作。

    Buckingham等以40例T1DM患者作为研究对象，均使用新型胰岛素泵进行治疗。14例患者关闭暂停胰岛素输注模式，逐渐增加基础胰岛素输注量以诱发低血糖，其中93%的患者出现夜间低血糖。26例患者启动暂停胰岛素输注模式，逐渐增加基础胰岛素输注量以诱发低血糖，当系统检测到血糖＜3.3 mmol/L时，胰岛素暂停输注，可使75%的患者避免发生夜间低血糖，使夜间低血糖事件总数减少84%，同时未见血糖反跳。美敦力公司生产的一款带有低血糖暂停模式的传感器增强型胰岛素泵（Paradigm VEO）已获准在多个国家上市，其可显著减少低血糖，尤其是夜间低血糖，并且不增加酮症和高血糖的风险。

    最近公布的一项多中心、随机双盲对照临床试验共入组247例有夜间低血糖记录的T1DM患者，将其随机分为带有阈值暂停功能或没有该功能（对照）的传感器增强型胰岛素泵两组，进行为期3个月的治疗，暂停胰岛素输注的阈值设定为3.9mmol/L，暂停输注时间为2小时。结果显示，两组HbA1c的变化相似，阈值暂停组夜间低血糖的曲线下面积平均值较对照组降低37.5%，夜间低血糖事件频率较对照组减少31.8%，传感器所显示的夜间血糖值在不同低血糖程度（＜2.8mmol/L、2.8mmol/L——＜3.3mmol/L及3.3mmol/L——＜3.9mmol/L）的百分比较对照组显著降低（均为P＜0.001）。上述结果提示，在历时3个月的治疗中，带有阈值暂停功能的传感器增强型胰岛素泵治疗在不升***bA1c的前提下可减少夜间低血糖事件。

    该模式的发展方向是在达到低血糖阈值之前就能暂时关闭胰岛素泵。Dassau等建立一种实时预测低血糖的运算方法，这种方法可在出现严重低血糖并发症之前及时发现即将发生的低血糖事件，从而自动暂停基础胰岛素输注。

    2、夜间闭环模式（overnight closed loop）

    50%以上的低血糖事件和几乎全部的严重低血糖均发生在夜间睡眠时。因此，夜间血糖控制（尤其是减少低血糖发作）是糖尿病控制的重点。夜间血糖控制不受进餐和运动的影响，故夜间闭环模式更易实现夜间血糖的平稳控制。

    在一项闭环系统的研究中，19例儿童T1DM患者（5——18岁）根据不同研究目的先后参加3个自身交叉随机对照研究方案，其中一个主要研究目的是比较闭环系统与常规胰岛素泵在夜间血糖控制方面的差别，共有33人次采用夜间闭环系统，另有21人次采用常规胰岛素泵。结果显示，闭环系统组与常规胰岛素泵组血糖达标（3.9——8.0 mmol/L）的时间占比分别为60%和40%，而血糖＜3.9 mmol/L的时间占比分别为2.1%和4.1%。与之相似，一项在24例成人T1DM患者中进行的自身交叉、随机对照研究显示，与常规胰岛素泵组相比，夜间闭环系统组血糖达标（3.9——8.0 mmol/L）的时间占比增加22%（P＜0.001），低血糖时间占比则减少3%（P＝0.04），并且闭环系统组可完全避免出现午夜后血糖＜3.0 mmol/L的情况。

    一项在T1DM患者中进行的生物模拟（insilico）技术研究显示，与常规胰岛素泵组相比，夜间闭环系统组可使夜间显著低血糖（≤2.5 mmol/L）的发生率减少200倍，使夜间严重低血糖（≤2.0 mmol/L）的发生率减少2300倍，而高血糖（≥16.7 mmol/L）的发生率则可降低200倍。然而，该研究结果需要在更多的患者（特别是门诊患者）中进一步验证。另一项多中心、自身交叉、随机对照研究在非住院的青少年（10——18岁）T1DM患者中评估人工胰腺控制夜间血糖的短期安全性和有效性。首要终点为低血糖事件（定义为传感器检测的葡萄糖水平＜3.5mmol/L且持续至少10分钟）发生次数，葡萄糖＜3.3 mmol/L的持续时间，夜间平均葡萄糖水平等。结果显示，与传感器增强型胰岛素泵组相比，人工胰腺组的夜间低血糖次数显著减少（7次︰22次），葡萄糖＜3.3 mmol/L的持续时间显著缩短，夜间平均葡萄糖水平的中位数显著更低（7.0 mmol/L︰7.8 mmol/L）。上述结果提示，夜间闭环模式的人工胰腺可减少夜间低血糖的发作次数和持续时间，并且促进夜间血糖控制达标。

    3、日夜闭环模式（day and night closed loop）

    日夜闭环模式是完全闭环的人工胰腺，是真正意义上的全自动人工胰腺，日夜闭环模式需要应对各种血糖变化因素（特别是进餐和运动）所带来的挑战，故也是最难以实现的人工胰腺。

    2006年，Steol等首次对完全闭环的人工胰腺进行临床试验，研究对象为10例成人T1DM患者。在30小时完全闭环的人工胰腺治疗过程中，血糖达标（3.9——10 mmol/L）时间占75%，而开环治疗组的血糖达标时间占63%，证实完全闭环系统是可行的。然而，由于皮下胰岛素吸收延迟，故餐后早期的高血糖和餐后晚期的低血糖非常普遍。同样，一项在17例青少年T1DM患者中进行的36小时完全闭环的人工胰腺治疗研究显示，总体血糖控制水平较好，85%的血糖水平达标（3.9——10 mmol/L），但餐后晚期的低血糖仍旧是普遍存在的现象。此外，餐前手动输注少量胰岛素有助于改善餐后高血糖。另一项在20例血糖控制良好的T1DM患者中进行的研究也显示，闭环胰岛素泵可显著减少夜间低血糖事件。

    4、双激素闭环模式（dual-hormone closed loop）

    胰岛除了分泌降血糖的胰岛素外，还可分泌升血糖的胰高糖素，从而维持血糖的稳态调节。人工胰腺同样可采取多种激素输注体系来维持平稳的血糖水平，以便在降糖的同时能够预防或治疗低血糖。El-Khatib等的研究入选11例成人T1DM患者，使用感知控制系统和两套***的输注系统，输注系统分别输注胰岛素和胰高糖素。结果显示，在持续24小时的闭环胰岛素泵治疗中，未观察低血糖（＜3.9 mmol/L）的发生，提示双激素闭环模式在减少低血糖方面具有一定的可行性。另外两项研究也证实了上述研究结论。

    虽然双激素闭环模式在减少低血糖方面已显示出一定的优势，但其有效性和安全性尚需在大型临床试验中加以验证。此外，双激素输注系统比单激素（胰岛素）输注系统需要更加复杂的反馈计算系统，这是该类人工胰腺存在的技术瓶颈。

    5、其他类型的人工胰腺

    人工胰腺目前通常由皮下胰岛素泵和皮下CGMS所组成。然而，皮下胰岛素输注无法克服胰岛素吸收延迟和变异性的缺陷。2010年，一项自身交叉、随机对照研究评估了腹腔内胰岛素输注系统和皮下CGMS组成的人工胰腺在8例成人T1DM患者中的疗效和安全性，与常规胰岛素泵组相比，人工胰腺组血糖维持4.4——6.6 mmol/L的时间占比更高（46%︰29%），平均血糖水平更低（6.9 mmol/L︰7.9 mmol/L）。此外，两组血糖＜3.3 mmol/L的持续时间相似且均较短。理论上，腹腔内胰岛素输注比皮下胰岛素输注具有更符合生理性的胰岛素作用方式。然而，其装置植入可能带来更多的创伤、感染等并发症，故这类系统的应用前景尚不清楚。

    人工胰腺临床应用面临的问题与对策

    人工胰腺的优点是可改善患者的血糖控制，减少低血糖发生，缺点是不能很好地控制餐后血糖，有时需要辅以手动调节胰岛素输注。其原因是在完全闭环的胰岛素泵中，系统并不能提前预知何时进餐，皮下胰岛素吸收延迟，使进餐早期的血糖高峰得不到有效控制，同时餐后血糖的迅速升高有可能导致胰岛素输注过量，进而引发餐后晚期出现低血糖。类似的问题在运动引起的显著血糖变化时同样也存在。在软件和硬件系统得到进一步改进之前，人工胰腺目前通常采用可校正的环状系统（modified-loop type），患者需要在特定时间（如进餐）对胰岛素泵进行主动调节。此外，有关人工胰腺的临床研究，除少数研究外，大多数研究通常为住院患者的短期临床试验，非住院患者长期应用人工胰腺的可行性和安全性尚需在大型临床研究中进行验证。

    人工胰腺的临床应用将会是循序渐进的过程。第一阶段是夜间闭环模式或暂停胰岛素输注模式的人工胰腺，主要目的是减少夜间低血糖，进餐和运动对血糖的影响则尤其他治疗策略来应对。2013年9月27日 ，美敦力公司的人工胰腺（MiniMed 530G）被FDA批准用于治疗T1DM，其使用的是暂停胰岛素输注模式。第二阶段是发展自动化程度较高的人工胰腺，餐前可通过手动调节胰岛素输注以促进餐后血糖达标，其余时间的血糖控制则交由人工胰腺完成。最后阶段是研发真正完全自动调节血糖的人工胰腺。

    人工胰腺的临床应用还有赖于相关支撑条件的建立，其中包括患者和医护人员的培训体系、技术支持网络、数据处理和远程监控体系等。随着技术的发展和临床研究经验的积累，人工胰腺将会逐渐成为治疗糖尿病的重要手段。