日前FDA要求抗感染药物顾问委员会（AIDAC）重新起草治疗肺炎的抗生素研发指南，这说明FDA准备将增加证据灵活性的问题列入议程。

    11月3日，顾问委员会将找出社区获得性细菌性肺炎（CABP）试验的两步分析程序所存在的问题，因为目前两步程序的非劣效性切点并不统一。第二天专家们将评估单纯一项试验加支持数据是否足以支持药物用于医院和呼吸机获得性肺炎（HAP）这一适应症。

    FDA在这次会议的简明材料中解释道，在之前指南草案的评论中提出了实用性和可行性问题，这促使其开始寻找评估抗生素用于这3种适应症的其他方法。

    FDA于2009年发布了CABP指南（‘CAP Drugs Must Meet Stricter Noninferiority Criteria Under Draft FDA Guidance,' 'The Pink Sheet,' June 8, 2009），并于2010年底公布了HAP文件（'Hospital-Acquired Pneumonia Is Life Or Death, FDA Says; Recommends Sole Primary Endpoint,' 'The Pink Sheet' DAILY, Dec. 7, 2010）。

    业界对CABP指南草案的担忧之一是，指南强调需要经微生物学检查确认病例，并且将微生物学意向性治疗（mITT）人群视为主要分析人群（'Former FDA Director: Pneumonia Standards May Be Tough To Follow In Real World R&D,' 'The Pink Sheet' DAILY, Sept. 15, 2009）。

    积累足够数量的mITT人群是很困难的。FDA指出，综合之前与AIDAC以及其他专家的讨论、指南草案的评论以及相关文献来看，大约只有25%~30%的患者经传统的培养方法确认了细菌性病原体。

    合并试验数据用于疗效的最终判定

    为了解决这一问题，FDA建议申请者将两项试验的mITT数据合并。

    但这两项试验的方案必须一致。每项试验应独立分析ITT人群中抗生素的疗效，非劣效性切点为10%。如果每项试验都达到了非劣效性终点，则可以将两项试验的mITT人群合并，并采用15%的非劣效性切点来证明抗生素的疗效。

    FDA简明材料还总结了采用一项CABP非劣性试验加HABP或急性细菌性皮肤和皮肤结构感染试验的研发路径。目前的指南草案建议申请者提交另一种呼吸系统感染的试验数据以作为CABP适应症的支持材料，但没有具体指明哪些感染。

    CABP症状改善终点

    会议议程上还提到了CABP的终点问题。鉴于目前已经确立了一个更合理的终点，FDA正在考虑将开始治疗后3~5 d至少2种症状有所改善作为主要终点。症状包括咳嗽、咯痰、胸痛和气短。

    FDA在继续寻找更有临床意义的其他终点的同时，将这个终点视为可以采用的中期分析终点。FDA还特别鼓励开发出患者报告结局工具以便从患者的角度来评估症状应答情况以及临床表现的改善情况。

    除了症状应答终点外，FDA还提出了一个必需的次要终点，即体温、血压、脉搏、呼吸频率等临床体征的改善情况或稳定性。FDA还要求把能够反应治疗结束后患者临床情况的终点视为次要结局。

    指南草案要求把入组时疾病的特征性症状和体征是否消失以及是否出现了新的症状或并发症作为评估治疗是否成功的标准。

    一项试验加支持证据可以申请HABP适应症

    FDA准备接受申请者只提交一项试验数据加支持证据来支持某种药物用于HABP/VABP的治疗，FDA 是在估算了开展两项试验所需的样本量之后才作出这一变更的。

    药物用于其他临床疾病的疗效和安全性证据、II期试验数据以及动物感染模型和体外试验的疗效数据等信息都可以用于作为一项采用了全因死亡率终点的试验的补充。

    FDA简明材料中描述的一份试验计划包括一项试验加药物用于复杂性腹腔内感染、CABP或急性细菌性皮肤和皮肤结构感染试验的支持材料。

    除了讨论哪些类型的支持证据可以作为单独一项试验的补充材料之外，FDA还希望顾问委员会评估当活性药物对照组的死亡率<20%时10%的非劣性界限是否合理，以及是否应该首选比值比或风险差异数据。此外，FDA还希望专家们确定全因死亡率终点的评价时间点。

    这次为期两天的会议还将讨论患者过去接受过什么水平的抗菌治疗是可以接受的。