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原发免疫性血小板减少症的药物治疗

2021-10-07 04:35 阅读:8413 来源:医学用药参考 作者:医****考 责任编辑:医学用药参考
[导读] 一文读懂原发免疫性血小板减少症的药物治疗
原发免疫性血小板减少症(ITP)是血液科最常见的出血性疾病,由机体免疫紊乱介导的血小板破坏增加和生成减少所致。该病临床表现变化较大,无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。随着对ITP发病机制及临床研究的不断深入,临床上对该病的治疗也在不断的发展、完善。



ITP的发病机制


体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏以及巨核细胞数量和质量异常导致血小板生成不足是其主要发病机制。B细胞通过产生以IgG为主的抗血小板抗体,与血小板表面的膜抗原(GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ等)结合,促使带有抗原抗体复合物的血小板被脾脏的网状内皮组织系统内的巨噬细胞所破坏和清除,导致血小板计数的下降。

有研究发现Hp感染诱导的免疫异常与ITP的发生有关。Hp感染后诱导宿主针对Hp毒力因子CagA产生抗体。CagA与血小板表面抗原存在分子模拟,CagA抗体可与血小板表面糖蛋白发生交叉反应,加速宿主网状内皮系统对血小板的清除。Hp还可增强单核巨噬细胞对血小板的吞噬和破坏。

ITP治疗指征


临床上并非所有诊断为ITP的患者都需要立即治疗,对于血小板计数≥30×109/L、无出血表现且不从事增加出血危险工作(或活动)的ITP患者发生出血的危险性比较小,可予观察和随访,定期监测血小板指标变化。

ITP治疗指征:

1.患者血小板计数<30×109/L,或虽然≥30×109/L但存在增加出血风险的因素(如高龄和长ITP病史;血小板功能缺陷;凝血障碍;高血压;外伤或手术;感染;抗血小板、抗凝或非甾体类药物治疗);

2.若患者有活动性出血症状(如头面部瘀斑、血肿,鼻腔黏膜出血,牙龈出血等),不论血小板减少程度,都应开始治疗。此外,若患者有严重乏力症状,如治疗可改善,则可以对患者进行治疗。

3.ITP患者发生危及生命的出血(如颅内出血)或需要急症手术时,应立即进行紧 急治疗,迅速提升血小板计数至安全水平。

ITP药物治疗


(一)、一线药物治疗

1.糖皮质激素

是新诊断ITP患者的标准一线治疗,有大剂量地塞米松(HD-DXM)和常规剂量泼尼松(PDN)两种治疗推荐。这两种药物已被研究证实能够调节B细胞和树突状细胞的活化,从而使免疫介导的血小板破坏减少,并可以作用于血管内皮而缓解患者的出血症状。

①HD-DXM(40mg/d×4d),口服或静脉给药,无效患者可重复1个周期,慎用于高龄、糖尿病、高血压、青光眼等患者。应用HD-DXM的同时建议给予抗病毒药物,预防疱疹、乙肝等病毒再激活。

②PDN(1mg.kg-1.d-1),最大剂量80mg/d,分次或顿服,起效后应尽快减量,6~8周内停用,减停后不能维持疗效患者考虑二线治疗。2周内泼尼松治疗无效患者应尽快减停。不推荐对新诊断ITP患者给予长疗程泼尼松(>6~8周)治疗。如需维持治疗,PDN的安全剂量不宜超过5mg/d,但其长期应用的不良反应往往超过其获益,应视患者个体情况具体判断。

多项临床研究均显示,HD-DXM 7d内的早期反应率显著高于PDN,不良反应发生率低于PDN,尤其适用于需快速提升血小板水平患者。因此,国内指南均将HD-DXM作为初诊成人ITP的一线治疗药物首选推荐。

2.静脉丙种球蛋白(IVIg)

主要用于需要紧急治疗患者、糖皮质激素不耐受或有禁忌证的患者。推荐400mg.kg-1.d-1×5d或1g.kg-1.d-1×1~2d。有条件者可行血小板糖蛋白特异性自身抗体检测,有助于IVIg的疗效预判。免疫球蛋白A(IgA)缺乏和肾功能不全患者应慎用。

(二)、二线药物治疗

1.促血小板生成药物

包括重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲泊帕等。此类药物于1~2周起效,有效率可达60%以上,停药后多不能维持疗效,需进行个体化维持治疗。

①重组人血小板生成素(rhTPO):300U.kg-1.d-1×14d,皮下注射给药,有效患者行个体化维持。治疗14d仍未起效的患者应停药。

②艾曲泊帕:25mg/d空腹顿服,治疗2周无效者加量至50mg/d(最大剂量75mg/d),进行个体化药物调整,维持血小板计数≥50×109/L。最大剂量应用2~4周无效者停药。

对于1种促血小板生成药物无效或不耐受患者,更换其他促血小板生成药物或采用序贯疗法可能使患者获益。

2.利妥昔单抗

能够通过与B细胞异常的Fc受体特异性结合,快速清除循环中的B细胞来减少患者体内的血小板抗体,从而发挥免疫抑制作用,起到缓解血小板破坏的效果。有效率50%左右,长期反应率为20%~25%。利妥昔单抗原则上禁用于活动性乙型肝炎患者。常用给药方案:

①标准剂量方案:375mg/m2静脉滴注,每周1次,共4次,通常在首次用药后4~8周内起效。

②小剂量方案:100mg静脉滴注,每周1次,共4次,或375mg/m2静脉滴注1次,起效时间略长。

3.rhTPO联合利妥昔单抗

推荐rhTPO 300U·kg-1·d-1×14d;利妥昔单抗100mg静脉滴注,每周1次,共4次。对糖皮质激素无效或复发患者总有效率为79.2%,中位起效时间为7d,6个月持续反应率为67.2%。

(三)、三线药物治疗

目前,有较充分临床试验支持的三线治疗方案包括:

①全反式维甲酸(ATRA)联合达那唑:ATRA 20mg/d(分2次口服),达那唑400mg/d(分2次口服),二者联合应用16周。糖皮质激素无效或复发患者的1年持续有效率约为62%,中位起效时间为5周,患者耐受性良好。

②地西他滨:3.5mg·m-2·d-1×3d静脉滴注,间隔3周后再次给药,共3~6个周期,治疗3个周期无效患者应停用。总有效率约为50%,6个月持续反应率约为40%,不良反应轻微。
 
总结:

ITP的药物治疗应遵循个体化原则,鼓励患者参与治疗决策,兼顾患者意愿,尽量在治疗药物不良反应最小化的基础上提升血小板计数至安全水平,减少出血事件,提高患者健康相关生活质量。
 
参考文献
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[2]侯明,刘新光.立足中国实际的原发免疫性血小板减少症诊治——2020版成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南解读[J].临床血液学杂志,2021,34(1):1-4.
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[6]黄子明,李蕊白,侯丽,等.利妥昔单抗治疗难治性原发免疫性血小板减少症的研究进展[J].中国医药导报,2020,17(33):38-41.

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