当今，随着肿瘤患者的日益增多，抗肿瘤药使用已越来越普遍，为此必须重视它们的副作用。本文拟就抗肿瘤药的肾损害作一概述，其肾损害机制可由抗肿瘤药物本身所致或机体产生的内源性毒物所致。

    一、抗肿瘤药物本身导致的肾损害

    （一）烷化剂：长期用药可出现肾毒性

    1.氮芥类  这类药主要包括环磷酰胺（Cyclophosphamide）及异环磷酰胺（Ifosfamid）。环磷酰胺并无肾毒性，但是异环磷酰胺却存在较强肾毒性。长期反复应用异环磷酰胺能引发范可尼综合征（近端肾小管重吸收功能障碍，呈现肾性糖尿、氨基酸尿及磷酸盐尿等），该病尤易发生在5岁以下儿童，文献报道发生率为1%～7%。大剂量使用，特别是紧接铂酸盐治疗后应用，还可导致肾小管坏死。除此而外，环磷酰胺及异环磷酰胺的代谢产物均可诱发出血性膀胱炎，水化治疗及使用尿路黏膜保护剂美司纳（Mesna，一种巯基化合物），可显著减少其膀胱毒性。

    2.甲硝脲类  这类药主要包括卡莫司汀（Carmustine）、洛莫司汀（Lomustine）及司莫司汀（Semustine）等。早在上世纪80年代就有甲硝脲类抗肿瘤药肾毒性的报道。这类药的肾毒性常在长期用药（药物累积量超过1200～1400 mg/m2）后出现。主要临床表现为隐袭进展的血清肌酐增高，伴或不伴范可尼综合征或（和）肾小管酸中毒，伴或不伴微量蛋白尿。即使及时停药，肾损害也常继续进展，最终进展至终末肾衰竭，需要透析治疗。该病的病理表现为慢性肾小管间质肾炎，光镜下可见多片状肾间质纤维化，伴炎细胞浸润及肾小管萎缩，肾小球呈现缺血性皱缩及硬化，免疫荧光阴性。

    3.链脲菌素（Streptozotocin）也为甲硝脲类抗癌药，也具有肾毒性。轻症仅呈现肾小管功能损伤，表现为范可尼综合征或（和）肾小管酸中毒，伴轻度蛋白尿；重症肾小球功能也受损，血清肌酐逐渐上升，最终进入肾衰竭。上世纪80年代曾有两例用链脲菌素后引起急性肾衰竭的报道，其中1例在链脲菌素累积量较大时出现少尿性急性肾衰竭，患者血清尿酸正常，而输尿管内大量尿酸沉积，因此作者推测此急性肾衰竭发生，与链脲菌素的排尿酸反应相关。

    （二）铂酸盐制剂：肾毒性限制其应用

    这类药主要包括顺铂（Cisplatin）及卡铂（Carboplatin）。顺铂的抗肿瘤疗效显著，但是其副作用、尤其肾毒性却妨碍了其应用。顺铂肾损害常在用药10天后发生（甚至在单次用药用后），约1/3患者可能发生。发病率高低及病情轻重均与用药剂量相关。主要临床表现为急性肾损害，而其病理基础为肾小管上皮细胞死亡（凋亡及坏死）。出现急性肾损害后，如能及时停药，肾功能常可恢复。顺铂的另外一个肾毒性表现是低镁血症，且常伴发低钾血症及低钙血症形成低镁综合征。有文献报道用药后约1/2患者可能出现此病症，并常持续数月。用顺铂前停用一切肾毒性药物（例如氨基甙类抗生素、非甾类抗炎药及碘对比剂等），并在用药前、后进行水化处理（用药前12 h至用药后24 h输注生理盐水，使尿量达到100～125 ml/h），能减轻顺铂肾毒性。曾经试用过多种药物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、西咪替丁、钙通道阻滞剂等）去拮抗顺铂的肾毒性，均无肯定疗效。

    为了减少顺铂的肾毒性，药学界在改进药物化学结构上已作了很多努力，卡铂即由此应运而生。其作用机制与顺铂相似，但肾毒性又明显减轻。

    （三）抗代谢药：大剂量应用时尢应注意其肾毒性

    最常见的具有肾毒性的抗代谢药物是甲氨蝶呤（Methotraxate）和吉西他滨（Gemcitabine），此外，氮杂胞苷（Azacitidine）及喷司他丁（Pentostatin）也有肾毒性的报道。

    1.甲氨蝶呤  肾毒性主要发生在大剂量（≥50 mg/m2）用药时，系由甲氨蝶呤及其代谢产物7-羟甲氨蝶呤大量沉积于远端肾小管导致，表现为肾内梗阻性肾病及急性肾小管坏死，临床出现血尿及急性肾衰竭。事先用过顺铂、同时并用其他肾毒性药物、或并用减少甲氨蝶呤肾清除的药物（如非甾类抗炎药、丙磺舒、水杨酸盐、青霉素类抗生素及吉非贝齐）均增加其肾损害发生。

    预防措施主要是碱化尿液及水化治疗。因为甲氨蝶呤在水中的溶解度与pH值密切相关（pH 6.5比pH 5.7的溶解度高数倍），因此应用碳酸氢钠碱化尿液很重要，可以口服（3 g每3小时一次），也可结合水化采用静脉点滴（溶于5%葡萄糖液中，0.5～1.5 mmol·kg-1·d-1），要一直保持尿液pH值＞7.0。碱化及水化治疗应在大剂量甲氨蝶呤用药前12 h开始，并持续用至其后48～72 h。

    亚叶酸钙（leucovorin）在体内能转换成四氢叶酸，于胞内拮抗甲氨蝶呤毒性，而羧肽酶G2（Glucarpidase）能降解甲氨蝶呤成无毒性代谢产物，于胞外将甲氨蝶呤灭活。因此，近年有学者在应用大剂量甲氨蝶呤后24～36 h，开始静脉点滴亚叶酸钙及羧肽酶G2进行治疗，在预防甲氨蝶呤肾毒性上效果明显。另外，应用高通量透析器的血液透析及活性炭血液灌流均能清除循环中甲氨蝶呤，对已发生急性肾衰竭的患者也可尽早应用。

    2.吉西他滨  导致的肾损害主要是溶血性尿毒症综合征，发病率为0.015%～0.31%。发病也与剂量相关，文献统计其肾损害常在用药后2～34个月（中位数7.5个月），药物累积量达4～81 g/m2（中位数22 g/m2）时发生。若患者事先用过丝裂霉素C，两药会发生协同作用，将使发病提前且病情加重。此病的主要临床表现为毛细血管内溶血、贫血、血小板减少及急性肾衰竭（常伴血尿、蛋白尿及高血压，需要透析治疗），可导致死亡。

    出现临床表现时及时停药，部分患者病情可获部分缓解，但是不少患者仍将最终进入终末肾衰竭。另外，2006年Baron等报道，吉西他滨还能诱发系统性毛细血管漏综合征（详见下述），患者出现低血压及急性肾衰竭。

    3.氮杂胞苷  具有肾小管毒性。用药后短期内即可能出现多尿、肾小管酸中毒及范可尼综合征，也可能单独出现肾性糖尿、氨基酸尿、低磷血症或低镁血症。该肾损害至今无有效防止方法。

    4.喷司他丁  文献报道可导致血尿及血清肌酐增高，若大剂量（每周＞4 mg/m2）应用时还可能出现急性肾衰竭。于喷司他丁用药前后进行水化治疗可减少其肾毒性的发生。

    （四）靶向治疗药：对相关肾毒性反映了解不多

    分子靶向治疗药物是近10余年发展起来的一类新肿瘤治疗药物，对其副作用了解尚不够，下文将已知的肾毒性作一简介。

    1.抗血管内皮生长因子（VEGF）制剂   其中贝伐珠单抗（bevacizumab）、舒尼替尼（sunitinib）及索拉非尼（sorafenib）已发现具有肾毒性。

    贝伐珠单抗是抗VEGF单克隆抗体。用此单抗治疗后，约21%～64%患者呈现蛋白尿，包括1%～2%大量蛋白尿，提示此药能损伤肾小球。另外，它还可能导致急性肾损害或血栓性微血管病。

    舒尼替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，能靶向地作用于VEGF受体及其他几种生长因子受体。在其治疗癌症的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，即已观察到18%～28%的患者出现高血压，及12%～17.6%的患者血清肌酐增高，提示其存在肾毒性。2009年曾有引发血栓性微血管病的个例报道。

    索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，也能靶向地作用于VEGF受体及其他多种生长因子受体。用其治疗的患者，43%～75%出现高血压，约41%出现蛋白尿，约17.9%血清肌酐增高。另外，还有引起低磷血症、低钙血症或低钠血症的报道，提示肾小管受损。2007年也有引起急性间质性肾炎的个例报道。

    2.抗表皮生长因子受体（EGFR）制剂   在各种针对EGFR的单克隆抗体和口服药物中，仅发现吉非替尼（Gefitinib）具有肾毒性，已有两例报道引起肾小球疾病，甚至呈现肾病综合征；另也有引起间质性肾炎的报道。

    3.其他靶向治疗药物   目前已有伊马替尼（Imatinib）出现肾损害的报道。伊马替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，能较强地抑制ABL酪氨酸激酶，从而治疗慢性粒细胞性白血病等肿瘤。已有报道它能诱发急性肾小管坏死、范可尼综合征及血栓性微血管病。

    （五）抗肿瘤抗生素

    丝裂霉素（mitomycin）导致的肾损害主要是溶血性尿毒症综合征，发病率约为10%。其发病呈剂量依赖性，常发生于用药5～17个月，药物累积量超过60 mg时。临床呈典型的溶血性尿毒症综合征表现，但是循环免疫复合物增多是其突出特点，提示体液免疫致病。本病无有效预防方法，避免药物累积量过大（最好不超过40 mg）很重要。

    溶血性尿毒症综合征一旦发生，应及时停用丝裂霉素，给予血浆置换或蛋白A免疫吸附治疗，并配合应用类固醇激素，于此治疗后部分患者溶血及血小板减少可好转，肾功能可维持稳定；但是部分患者仍最终进入终末肾衰竭。

    （六）免疫治疗药

    白介素-2（Interleukin-2）的一个严重副作用就是导致慢性系统性毛细血管漏综合征，这与白介素-2能损伤毛细血管内皮相关。在此情况下毛细血管壁通透性增高，含蛋白的血浆成分漏至组织间隙及体腔，一方面致成弥漫性皮下水肿、脏器间质水肿及胸、腹腔积液；另一方面又造成低蛋白血症、低血容量及低血压，最终诱发急性肾衰竭。对系统性毛细血管漏综合征目前尚无有效治疗方法，发病后应及时停用白介素-2。白介素-2的另一个肾毒性作用是诱发急性间质性肾炎。

    α-干扰素（α-interferon）可能引起多种肾损害，包括：肾小球疾病（微小病变病、局灶阶段性肾小球硬化症等），患者出现蛋白尿（发生率为15%～20%），甚至肾病综合征；急性肾小管坏死，患者出现急性肾衰竭，需要透析治疗；也有时出现急性间质性肾炎或溶血性尿毒症综合征等。所以应用α-干扰素治疗时要随时监测尿及肾功能变化，一旦出现异常即应及时停药。

    二、机体产生内源性毒物导致的肾损害

    应用抗肿瘤药物化疗，特别是对白血病或淋巴瘤治疗时，体内大量肿瘤细胞坏死溶解，细胞核内核酸释放，嘌呤在体内代谢生成尿酸，可导致高尿酸血症，胞浆中磷及钾释放，可导致高磷血症、低钙血症及高钾血症，进而继发急性肾衰竭，它们被统称为肿瘤溶解综合征。

    肿瘤溶解综合征的急性肾衰竭主要由高尿酸血症或（和）高磷血症引起。尿酸/尿酸盐可沉积于肾小管引起肾内梗阻，并毒性损伤肾小管，诱发急性肾衰竭；磷能形成磷酸钙沉积肾脏，也直接毒性损伤肾小管，导致急性肾衰竭发生。

    该病重在预防，主要措施是进行水化，于化疗前后输注生理盐水促尿酸/尿酸盐及磷迅速经肾排除。另外，针对尿酸/尿酸盐还能采取如下措施：（1）服用碳酸氢钠碱化尿液（使尿液pH达6.2～6.8），以增高尿酸/尿酸盐溶解度，防止沉积；（2）化疗前后服用别嘌呤醇抑制尿酸形成；（3）静脉滴注拉布立酶（rasburicase），此药是基因重组尿酸氧化酶，能氧化尿酸生成无害的尿囊素经肾排除。欧洲2001年、美国2002年已批准其上市，用于防止肿瘤溶解综合征的高尿酸血症。

    肿瘤溶解综合征及急性肾衰竭一旦发生，就应及时给予透析治疗。透析不但能能清除体内尿毒素，维持机体水、电解质及酸碱平衡，而且还能清除尿酸、磷等致病因素，帮助急性肾衰竭恢复。肿瘤溶解综合征导致的急性肾衰竭在积极治疗后常能完全恢复。