越来越多的研究表明肿瘤的发生发展及其转移均与炎症有密切的关系，特此《中国医学论坛报》肿瘤周刊为读者奉上青岛大学肿瘤中心的梁军、孙丽斌两位老师为大家准备的关于炎症与肿瘤的精彩内容，与大家分享。

    那些与炎症密切相关的肿瘤

    肿瘤组织中存在免疫细胞浸润

    炎症与肿瘤的关系最早引起研究者的关注，是因为人们在肿瘤的标本中发现了免疫细胞浸润。当时这个现象大多被解释成为机体免疫系统对肿瘤细胞的应答，但是德国的菲尔绍（Virchow）教授却提出了不同意见，认为“肿瘤起源于慢性炎症”.此外，在肿瘤中发现的免疫细胞类型与非肿瘤性炎症部位的细胞一致，因此当时病理学家将肿瘤称为“永不愈合的创伤”.

    此后越来越多的科学家深入研究肿瘤与炎症的关系，发现慢性炎症是许多恶性肿瘤发生的高危因素，参与恶变、肿瘤形成、发展、侵袭、转移等多个过程，被列为肿瘤细胞十大生物学特征之一。

    与慢性炎症相关的肿瘤

    研究显示，20%以上肿瘤由感染导致的慢性炎症诱发。常见与肿瘤相关的感染性慢性炎症包括慢性肝炎病毒与肝癌、人**状瘤病毒（HPV）与宫颈癌、幽门螺杆菌与胃癌及黏膜相关性淋巴瘤、人疱疹病毒4型（EBV）与鼻咽癌、华支睾吸虫与胆管癌等（如下表）。

    注： HBV为乙型肝炎病毒；HCV为丙型肝炎病毒；HIV为人类免疫缺陷病毒；EBV为人类疱疹病毒4型，B.L.为伯基特淋巴瘤；HHV8为人类疱疹病毒8型；HTLV-1为人类T淋巴细胞白血病病毒1型；数据来源于《国际癌症杂志》[Int J Cancer 2006,118（12）：3030]

    当然，感染并非慢性炎症唯一原因，紫外线、肥胖、烟草等这些非感染性慢性炎症也是诱发肿瘤的因素，如吸烟与肺癌高度相关。另外，也并非所有慢性炎症均是肿瘤的诱发因素。例如：幽门螺杆菌可增加胃癌的患病风险，但对食管和贲门腺癌，幽门螺杆菌却有保护性作用，而且，即使是针对胃癌，幽门螺杆菌的致癌作用也仅仅表现在亚洲人群中，在其他幽门螺杆菌的高发地区，并未发现与胃癌的相关性。相反，银屑病的患者具有皮肤癌发生率降低的趋势。慢性炎症对不同种族或不同器官的作用差异产生的机理至今还不为人知，尚有待进一步的研究。

    肿瘤发生发展的炎症微环境

    肿瘤炎症微环境的形成

    慢性炎症与细胞恶变

    炎症部位存在大量炎症介质及自由基，参与DNA损伤，细胞恶变。ROS及RNS参与DNA链断裂及碱基突变，导致DNA损伤及基因不稳定，使抑癌基因失活，原癌基因活化。iNOS可以促使巨噬细胞产生NO,与超氧化物作用形成超氧化亚硝酸，诱导DNA转甲基酶上调，抑制DNA修复，导致多种抑癌基因失活。羟自由基可将鸟嘌呤转化为8-羟基鸟嘌呤，易被误读为胸腺嘧啶，致DNA修复时错配。环氧合酶（COX）-2也可以作用于P53,使其失去对细胞周期的关卡作用，导致正常细胞恶变。

    炎症环境中聚集的大量免疫细胞分泌多种细胞因子（炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等）可通过激活NF-κB和STAT3两条信号通路促进细胞增殖，抑制死亡，促进抑癌基因失活。慢性炎症伴随着上皮细胞的不断损伤及修复，接受细胞因子致癌**的反复作用，最终导致细胞恶变，进而形成肿瘤。

    肿瘤所致炎症环境

    某些肿瘤自身可以释放炎症因子，招募免疫细胞聚集；也可以通过Toll样受体（TLR）-2活化免疫细胞，释放促炎因子。另外，肿瘤内Ras、Myc等原癌基因激活，启动转录模式，也可招募免疫细胞，分泌炎症因子及趋化因子，形成肿瘤局部的炎症环境。

    在大多数的恶性肿瘤内部，肿瘤的生长速度超过了新生血管的生成，导致局部乏氧及营养缺乏，细胞坏死，释放促炎介质，从而招募免疫及炎症细胞。

    抗肿瘤治疗所致炎症环境

    放疗及化疗引发肿瘤坏死，可以促发炎症应答。

    这种肿瘤局部的免疫应答具有两面性：一方面促进肿瘤生长；另一方面，由于大量肿瘤抗原的交叉呈递，可以引发机体的抗肿瘤免疫。

    慢性炎症与肿瘤发生发展及转移

    肿瘤的发生发展

    肿瘤的发生发展是一个由起始恶变细胞形成一个肿瘤的过程，这个过程往往持续数年。其中包括促进细胞增殖，抑制死亡，促进血管新生等作用，而这些均离不开慢性炎症的参与。一些免疫细胞和基质细胞均可以直接或间接（通过炎性细胞因子如IL-6、IL-10、IL-23及TNF-α等）促进肿瘤细胞的生长。

    肿瘤的转移

    转移是肿瘤发展的后期过程，同样需要肿瘤细胞，免疫炎症细胞及基质成分共同参与。肿瘤的转移分4个步骤进行。

    ①上皮间质转化（EMT），此过程的最主要事件是E-cadherin表达缺失。在慢性炎症状态下，促炎因子持续上调，NF-κB和STAT3信号激活（如下表），E-cadherin表达下降，诱导EMT发生。此时的肿瘤细胞表达趋化因子受体（如CCR4、CCR7等）及其配体，获得成纤维细胞的特点，增强肿瘤细胞的黏附、运动能力，使其可以穿透内皮层、基底膜，到达血管和淋巴管。同时，趋化因子招募更多TAM及髓源性抑制细胞（MDSC），联合肿瘤细胞释放大量促炎因子，使炎症与EMT之间形成正反馈环路。

    ②肿瘤进入血管及淋巴管。炎症介质可以增加血管通透性，从而促进该过程。

    ③转移细胞存活，进入循环中的肿瘤细胞仅有0.01%的存活，通过整合素介导穿出血管。

    ④单一恶变细胞与炎症、免疫细胞，基质细胞相互作用，再次开启肿瘤发生、发展过程。

    综上所述，对炎症与肿瘤的理解，有利于揭开肿瘤发生的面纱，并进一步指导抗肿瘤治疗。尤为重要的是，目前唯一有确切疗效的肿瘤预防药物——COX-2抑制剂便是针对慢性炎症控制。笔者相信，随着对炎症与肿瘤认识的逐渐深入，参与其中的免疫细胞、基质细胞、炎症介质、细胞因子、核因子等都可以为今后的抗肿瘤治疗提供新靶点。