疾病相关个体的高通量测序，已经成为研究人类疾病的一种重要工具。然而，由于技术的复杂性和缺乏可用的工具，大多数谱系为基础的测序研究，都依赖于次优分析的临时组合。

    最近，美国犹他大学、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的科学家们，开发出一种称为 pVAAST 的强大工具，将连锁分析与病例对照研究相结合，帮助研究人员和临床医生比以前更快速和更准确地鉴定家庭中的致病突变。

    相关研究结果发表在最近的《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）杂志。在这篇论文中，研究人员描述了 pVAAST （谱系变异注释、分析和搜索工具）用于识别两个不同疾病家庭的突变，在一个12岁男孩发现了一个新变异，他是家庭中唯一患上神秘的、危及生命的肠道问题的成员。

    本文通讯作者、MD 安德森癌症中心流行病学助理教授、犹他大学人类遗传学前博士后 Chad Huff 博士称：“连锁分析和病例对照，通常被用来寻找基因突变。将这两种方法结合起来，可为发现致病的基因变异，提供一种强有力的工具。”

    基因组测序的出现，可让研究人员在个别患者、较大的无关人群、小的和大的家庭基因组中寻找致病突变。在这项研究中，研究人员认为，发现这些变异最强有力的方法是，通过测定具有某种特殊疾病异常高发率的家庭的基因组。本文资深作者、犹他大学人类遗传学教授 Mark Yandell 介绍，通过识别家庭成员共有的基因变异，就可以确定引发疾病的基因突变。

    Yandell 称：“全基因组序列，一直都是测定一个人的基因组来寻找单个致病基因，这非常的困难。如果你能测定整个家庭成员的基因组序列，就能对疾病相关的序列和变异，提供更完整的信息。”

    人类携带每个基因的两个健康副本。但是一个基因中的突变就可导致疾病或其他健康问题。这些突变会随机发生，并且很少，但是一旦它们发生在一个家庭成员中，往往就会传递给后代。

    pVAAST 旨在搜索家庭的基因组测定序列，以发现家庭成员所共有的突变，从而确定最有可能引发疾病的基因。根据 Huff 和 Yandell 介绍， pVAAST 的一大优势是，它能同时搜索多个具有相同疾病的家庭，以发现突变；这减少了发现一个致病变异的时间和精力。例如，如果三个家庭患有同样的疾病，其中两个家庭可能具有损坏同一基因的不同突变，而第三个家庭可能具有一个不同的损坏基因。 Yandell 称：“ pVAAST 能够在一次分析的所有家庭中，判断出真正的致病突变。”

    在相关研究中， Yandell 、 Huff 及其同事，通过开发另一种基因发现工具 Phevor （表型驱动变异本体论重排序工具），大大改善了个人和小家庭测序的结果，这种工具把突变可能与疾病相关的概率，与基因功能显型和信息的数据库相结合。这样，将 Phevor 和 pVAAST 相结合，就能以高于其它工具的精确度来确定疾病基因。

    相同疾病的无关患者的基因组测序，也提高了寻找基因变异的能力， Yandell 及其同事开发的另一个软件工具—— VAAST （变异注释、分析和搜索工具），大大地提高了这种分析的速度和精度。

    如果 VAAST 或 pVAAST 不能识别最有可能引发疾病的突变， Phevor 可以获取这两种工具的结果，并将其与患者疾病描述（称为表型）相结合，以发现最有可能的致病基因。

    Huff 称：“我们希望，通过开发 pVAAST，我们以及其他研究人员能够通过提高家庭基因组测序的统计功效，更快速地识别影响疾病的遗传变异。”