在早些时候的研究工作中， Taylor 实验室确定了 VCP 突变是 肌萎缩侧索硬化症 和相关多系统蛋白病的病因。然而直到现在对于这些错误致病的机制仍知之甚少。最新的研究发现分别以两篇研究论文形式发表在6月20日和8月15日的《细 胞》（Cell）杂志上。
 

    肌萎缩侧索硬化症 又称 Lou Gehrig 病，俗称“渐冻人”,是一种大脑和脊椎中控制运动的神经细胞渐进性退化的疾病，在美国每年大约有5,600人确诊。当前没有有效的治疗方法，通常在5年内死亡。

    研究人员将肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis , ALS）与其他神经退行性疾病的一个致病基因的突变，与细胞中某些蛋白质和相关分子的毒性累积联系起来。这项发表在近期《细胞》（Cell）杂志上的研究，为开发出对抗这些破坏性疾病的治疗提供了一种新方法。

    研究结果提供了首个证据，证实一种名为 VCP 的基因对分解和清除累积于 RNA 颗粒（ RNA granule）这一临时结构中的蛋白质和 RNA 分子起重要的作用。 RNAs 执行着包括蛋白质生成在内的各种重要细胞功能。 RNA 颗粒支持了 RNA 的正常运作。

    在 肌萎缩侧索硬化症 和相关神经退行性疾病中， RNA 颗粒的组装和清除过程受损。与颗粒相关的蛋白质和 RNAs 往往累积在患者的神经细胞中。这一研究揭示了 VCP 突变有可能是如何推动这一过程和神经退行性疾病的。

    “这些研究结果具有重要意义，它解释了与包括肌萎缩侧索硬化症、额颞痴呆以及称作为多系统蛋白病（multisystem proteinopathy）的大脑、肌肉和骨骼相关疾病在内的各种神经退行性疾病相关的这一过程，”论文的共同通讯作者、St. Jude儿童研究医院发育神经科学系成员J. Paul Taylor , M.D说。

    “这项研究的一个重要之处在于，它提供了关于不同遗传突变如何全部影响应激颗粒的一个统一假说，表明了解应激颗粒动态以及如何操控它们，有可能有利于治疗这些疾病，”论文的共同通讯作者、科罗拉多大学化学和生物化学系和霍华德休斯医学研究所Roy Parker博士说。

    论文的共同第一作者、Parker 实验室博士后人员 Regina-Maria Kolaitis 说，新研究将 VCP 突变与 RNA 调控破坏联系到一起，而之前的研究证实了它与神经退行性疾病进展之间的联系。

    这项研究工作将焦点放在一类称作为应激颗粒的 RNA 颗粒上。它们是由蛋白质和累积在细胞质中响应压力的m RNA 分子所组成。压力细胞不希望浪费能量来生成不必要的蛋白质。细胞利用应激颗粒这一机制来停止蛋白质生成，直至应激颗粒分解，细胞环境恢复正常。

    应激颗粒中包含有如 TDP-43、FUS、hnRNPA1 和 hnRNPA2B1 等调控基因活性的 RNA 结合蛋白。这些蛋白质突变也可引起 肌萎缩侧索硬化症 和相关疾病。

    Kolaitis 说：“ VCP 在细胞中具有许多的功能，但它不是一种 RNA 结合蛋白，直到现在我们才将它与应激颗粒或 RNA 加工联系到一起。这项研究为了解疾病过程，阐明 VCP 在维持细胞健康中的作用提供了一扇新窗口。”

    在这项研究中，研究人员利用酵母确定了影响应激颗粒的形成和行为的125个基因组成的网络。其中一个基因CDC48似乎在该网络中发挥中心作用，在酵母中它的功能与 VCP 相似。此外，还确定了许多与自噬过程有关的基因，细胞通常利用自噬来分解和回收不需要的分子，包括蛋白质。

    用酵母和哺乳动物细胞开展实验，研究人员证实自噬清除了应激颗粒，而当 VCP 突变时这一机制停止运转。研究人员还报告，在CDC48或 VCP 突变后应激颗粒发生了累积。

    “这项工作表明，激活自噬有助于细胞清除应激颗粒，从而为治疗神经退行性疾病提供了一种新方法，” Taylor 说。